252990-05-9 / (R)-1-Boc-2-哌嗪甲酸甲酯的制備方法和用途

簡介

(R)-1-Boc-2-哌嗪甲酸甲酯是一種雜環類化合物，含有兩個氮元素，其中一個仲胺被叔丁氧羰基保護，屬于不對稱保護的一種，其合成難度較大，一般情況下在合成過程中減少BOC酸酐的用量，后處理時再將單保護基團和雙保護基團拆分，(R)-1-Boc-2-哌嗪甲酸甲酯是比較重要的醫藥中間體。

制備^【1】

250ml三口瓶中加入起始原料(2R)-L-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸（5g）以及100毫升甲醇和115毫升二氯甲烷，室溫下攪拌10分鐘，滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷（2M正己烷溶液，14毫升），滴加完畢室溫下攪拌16小時，確認反應完畢后35℃左右減壓濃縮除去溶劑，得到產品粗品，一般為油狀物。粗品油狀物通過硅膠色譜柱純化，先用洗脫除去雜質，然后用5%甲醇/7N氨的乙酸乙酯溶液洗脫，得到2-甲基(2R)-哌嗪-1,2-二羧酸1-叔丁酯油狀物2.55克，收率：48%。NMR光譜 (DMSO-d6) 1.40 (s, 9H), 2.10 (bs, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.43 (m, 1H)；質譜 MH⁺245。

用途^【2-3】

制備4-(5-叔丁基-吡啶-2-基)-哌嗪-1,2-二羧酸 1-叔丁酯 2-甲酯（CAS NO.：866785-42-4）

將(R)-哌嗪-1,2-二羧酸 1-叔丁酯 2-甲酯 (120 mg, 0.49 mmol) 和2-溴-5-三氟甲基-吡啶(133mg, 0.59 mmol) 溶解在2.0mL無水甲苯中。在另一個配備隔膜泵的小瓶中，放置三（二亞芐基丙酮）二鈀（0）（22 mg，0.024 mmol）、1,3-雙（2,6-二異丙基苯基）氯化咪唑鎓（42 mg，0.1 mmol）)和叔丁醇鈉(57mg, 0.59mmol)。這個“催化”小瓶配備了磁力攪拌棒并用干燥的氮氣沖洗。接著將反應物溶液轉移到“催化”小瓶中并將混合物在100℃攪拌5小時。在此期間之后，將混合物與20mL正己烷/乙酸乙酯(2:1)混合并通過硅藻土墊。將所得濾液真空蒸發并使用快速二氧化硅色譜法(0-20%乙酸乙酯/正己烷)純化，得到110 mg (58%) (R)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.38 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.89-4.68 (m, 2H), 4.29 (dd, 1H), 3.95 ( dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.43-3.26 (m, 2H), 3.12-2.97 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 9H)。

制備2-羥甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（CAS NO.：1030377-21-9）

將L-叔丁基2-甲基(2R)-哌嗪-1,2-二羧酸鹽(2.55g)溶解在四氫呋喃(70ml)中，保溫40℃滴加氫化鋁鋰（1M四氫呋喃溶液，26ml），滴加完畢將反應升溫至室溫。攪拌反應1小時，然后冷卻至0℃并依次加入水(1ml)、氫氧化鈉(2N，1ml)和然后水(2ml)來淬滅。淬滅后過濾并真空濃縮，得到(2R)-2-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.37g，100％)；核磁共振譜(DMSO-d6,373K) 1.40 (s, 9H), 2.58 (m, 1H), 2. 82 (m, 3H), 2.92(bs,1H),2.98 (d,1H),3.43 (m，1H），3.65（m，2H），3.80（m，1H）；質譜 MH⁺：217。

參考文獻

【1】中國專利WO2005/26152（A1）

【2】美國專利US2005/234046（A1）

【3】中國專利WO2005/26152（A1）