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24340-77-0 / 4-溴異噻唑的制備和應用

背景及概述[1-2]

4-溴異噻唑是一種醫藥中間體,可由異噻唑一步溴代后制備得到,可用于制備Bcr-Abl1激酶抑制劑。

制備[1]

4-溴異噻唑的制備和應用

在95℃下,于20分鐘內向異噻唑(5.0 g,58.82 mmol)在AcOH(37 mL)中的溶液中滴加Br2(12.5 g,78.12 mmol),并將混合物在95℃攪拌6 h,然后冷卻至 RT,并倒入冰水(100mL)中。 所得混合物用Et2O(200mL×2)萃取。 有機相用6N NaOH洗滌至pH為7?8,經無水Na2SO4干燥并過濾。 將濾液真空濃縮,并將所得殘余物通過蒸餾純化,得到白色固體狀的4-溴異噻唑(1.5g,15%)。

應用[2]

4-溴異噻唑的制備和應用

4-溴異噻唑可用作醫藥中間體,用于制備化合物(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基-2,6-d2)-6-(3-羥基吡咯烷-1-基)-5- (異噻唑-4-基)煙酰胺。該化合物是一種新的氘取代的煙酰胺類化合物,其具有更好地BCR-ABLT315I抑制活性、更低的副作用、更好地藥效學/藥代動力學性能,可用于治療Bcr-Abl1激酶介導的疾病。

合成方法如下:

取化合物3(650mg,1.40mmol)溶于15mL二氧六環,室溫氮氣保護下加入Pd(PPh3)4(48mg,0.042mmol)、K3PO4(891mg,4.20mmol)攪拌分散均勻,再緩慢加入頻哪醇硼烷(1.07g,8.39mmol),氮氣保護下于110℃攪拌10小時。冷卻至室溫,過濾,濾餅用二氯甲烷洗滌,取濾液濃縮,所得棕色油狀液體直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z=512.1,514.1(M+1)+

取上述油狀液體溶于10mL DME和2mL水,氮氣保護下加入4-溴異噻唑(275mg,1.68mmol),Pd(PPh3)4(48mg,0.042mmol)和Na2CO3(296mg,2.80mmol),氮氣保護下于100℃攪拌反應2小時。冷卻至室溫,反應液倒入60mL水中,用20mL乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯并用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾濃縮,柱層析(石油醚/乙酸乙酯,1/1)得72mg白色固體粉末。

參考文獻

[1] From PCT Int. Appl., 2017176961, 12 Oct 2017

[2] [中國發明] CN201910096790.0 取代的煙酰胺類化合物及藥物組合物及其用途

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