24340-77-0 / 4-溴異噻唑的制備和應用

背景及概述^[1-2]

4-溴異噻唑是一種醫藥中間體，可由異噻唑一步溴代后制備得到，可用于制備Bcr-Abl1激酶抑制劑。

制備^[1]

在95℃下，于20分鐘內向異噻唑（5.0 g，58.82 mmol）在AcOH（37 mL）中的溶液中滴加Br₂（12.5 g，78.12 mmol），并將混合物在95℃攪拌6 h，然后冷卻至 RT，并倒入冰水（100mL）中。 所得混合物用Et₂O（200mL×2）萃取。 有機相用6N NaOH洗滌至pH為7?8，經無水Na₂SO₄干燥并過濾。 將濾液真空濃縮，并將所得殘余物通過蒸餾純化，得到白色固體狀的4-溴異噻唑（1.5g，15％）。

應用^[2]

4-溴異噻唑可用作醫藥中間體，用于制備化合物（R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基-2,6-d2)-6-(3-羥基吡咯烷-1-基)-5- (異噻唑-4-基)煙酰胺。該化合物是一種新的氘取代的煙酰胺類化合物，其具有更好地BCR-ABLT315I抑制活性、更低的副作用、更好地藥效學/藥代動力學性能，可用于治療Bcr-Abl1激酶介導的疾病。

合成方法如下：

取化合物3(650mg,1.40mmol)溶于15mL二氧六環，室溫氮氣保護下加入Pd(PPh₃)₄(48mg,0.042mmol)、K₃PO₄(891mg,4.20mmol)攪拌分散均勻，再緩慢加入頻哪醇硼烷(1.07g，8.39mmol)，氮氣保護下于110℃攪拌10小時。冷卻至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，取濾液濃縮，所得棕色油狀液體直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z＝512.1，514.1(M+1)⁺。

取上述油狀液體溶于10mL DME和2mL水，氮氣保護下加入4-溴異噻唑(275mg，1.68mmol)，Pd(PPh₃)₄(48mg，0.042mmol)和Na₂CO₃(296mg，2.80mmol)，氮氣保護下于100℃攪拌反應2小時。冷卻至室溫，反應液倒入60mL水中，用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯，1/1)得72mg白色固體粉末。

參考文獻

[1] From PCT Int. Appl., 2017176961, 12 Oct 2017

[2] [中國發明] CN201910096790.0 取代的煙酰胺類化合物及藥物組合物及其用途