139481-59-7 / 七種沙坦之坎地沙坦：有哪些特點(diǎn)？

目前臨床上常用的沙坦類降壓有：厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、阿利沙坦等七種。他們都屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)；在臨床上應(yīng)用廣泛，他們的適應(yīng)證包括：高血壓、充血性心力衰竭(CHF)、動(dòng)脈粥樣硬化(As)、心肌梗死、左心室肥厚(LvH)、糖尿病腎病、代謝綜合征等等。

一、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)發(fā)揮生理作用的共同機(jī)制：

血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗劑(ARB) 是與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑( ACEI) 一樣也作用于腎一血管緊張素系統(tǒng)( RAS) 。

（一）體內(nèi)血管緊張素Ⅱ的生理作用：

1、具有強(qiáng)烈的縮血管及促血管增生作用，升高血壓；

2、促使動(dòng)脈粥樣硬化形成，促使腎上腺分泌醛固酮，增加水鈉潴留，使血壓升高；

3、加強(qiáng)心肌收縮，引起心室肥厚和重塑。

4、血管緊張素Ⅱ要發(fā)揮生理作用，必須與特異性受體——血管緊張素Ⅱ受體結(jié)合；

5、血管緊張素Ⅱ主要影響血壓和腎功能，對高血壓、心肌肥厚、心力衰竭、血管疾病、糖尿病、腎臟損害的形成均有緩慢的推動(dòng)作用

（二）血管緊張素Ⅱ 受體（AR）

血管緊張素Ⅱ 受體有很多種，但主要的是 AT1和AT 2 兩型

1、AT1受體：主要分布于心、血管、腎、腎上腺皮質(zhì)和肺等器官組織；AT1受體激活時(shí)的生理效應(yīng)：1）血管收縮；2） 腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮和兒茶酚胺增加, 導(dǎo)致血容量增大, 血壓升高；3）、AT1受體激活時(shí)有生長激素作用, 促進(jìn)細(xì)胞增殖，促進(jìn)心肌肥大, 血管增生及動(dòng)脈粥樣硬化等。

2、AT 2 受體：主要存在于腦、腎上腺髓質(zhì)、子宮和卵巢、人胚胎組織等；AT 2 受體興奮與 舒張血管 、人體生長發(fā)育和細(xì)胞凋亡有關(guān), 部分拮抗 AT 1 受體的作用。

血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗劑(ARB) 選擇性與 AT 1 受體結(jié)合，阻斷其縮血管作用, 使血管擴(kuò)張, 血壓下降；并抑制心血管細(xì)胞增殖、肥大。而血管緊張素Ⅱ 仍可與AT 2 受體結(jié)合, 發(fā)揮其舒張血管、促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用 等 。這些均有利于降低血壓和保護(hù)心血管。血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗劑(ARB)能高選擇性地阻斷AT1受體,阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1受體結(jié)合，同時(shí)間接的增加AT2受體的生理作用。

二、坎地沙坦酯

坎地沙坦酯是坎地沙坦的前體藥，在經(jīng)胃腸道吸收期間即迅速、完全地水解為坎地沙坦而發(fā)揮作用， 對 AT 1 受體具有高度選擇性拮抗作用, 其作用特點(diǎn)

①強(qiáng)效降壓：對 AT 1 受體的抑制作用和對血管緊張素Ⅱ所介導(dǎo)的血管收縮反應(yīng)的抑制作用是 ARB 類藥物中最強(qiáng)的 , 坎地沙坦與受體的結(jié)合與解離都比較緩慢，因此起效緩慢但作用強(qiáng)而持久；其解離率比纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦等其他血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑慢5倍以上，是沙坦類藥物中對AT1受體親合力最高和抗血壓效力最強(qiáng)的藥物，其應(yīng)用劑量小，維持時(shí)間長，谷峰比值高(>80％)是目前沙坦類藥物中作用最強(qiáng)的一種

②該藥有50%左右的生物利用度，有良好的吸收利用率,用藥后 3～ 4 h 達(dá)血藥濃度峰值, 重復(fù)給藥無蓄積現(xiàn)象

③長效:藥物消除半衰期為 9h, 口服 8mg 坎地沙坦 24h 后尚保持 50%藥理作用

④與食物無相互作用, 無論餐前、餐后服用都對代謝無影響

⑤此藥主要是經(jīng)腎、肝途徑消除,不良反應(yīng)少，利于患者耐受，輕中度肝、腎功能受損病人無需調(diào)整劑量。

研究發(fā)現(xiàn)坎地沙坦除了具有傳統(tǒng)的血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗劑(ARB)的適應(yīng)證之外還具有多種藥理作用和臨床應(yīng)用。

（一） 坎地沙坦的臨床應(yīng)用：

1　 降壓作用

坎地沙坦對于輕中度高血壓患者, 每日 1 次給藥能使夜間和日間血壓均降低, 基礎(chǔ)血壓越高, 降壓幅度越大, 最大降壓效應(yīng)一般于用藥后 3～ 6d, 且能夠持續(xù)正常的血壓節(jié)律變化 。其降壓作用與劑量呈一定的量效關(guān)系。高劑量組降壓效果尤為明顯, 在 16mg和 32mg 劑量組, 其降壓有效率分別為 54.0%和 64.0% 。

相關(guān)研究表明坎地沙坦不但對中年高血壓病而且對高齡高血壓患者同樣有效, 并且降壓不會(huì)導(dǎo)致腦部血流灌注的減少而引起高齡高血壓病人的認(rèn)知障礙, 相反可延緩老年人癡呆癥的進(jìn)展, 并降低非致死性腦卒中的發(fā)生率 。

還有研究表明坎地沙坦在良好控制血壓的基礎(chǔ)上, 能夠改善原發(fā)性高血壓患者的頸動(dòng)脈重塑, 具體表現(xiàn)為頸動(dòng)脈內(nèi)膜一中層厚度( IMT) 增厚的速度減慢、頸動(dòng)脈內(nèi)徑( ID) 增大、IMT/ID 比值改善, 可以改善高血壓患者的冠脈血流儲(chǔ)備(CFR) , 對心臟血管重構(gòu)及心功能的改善方面有其優(yōu)越性。

坎地沙坦不僅是安全可靠的降壓藥, 而且可以縮小脈壓, 具有器官保護(hù)作用, 因?yàn)槔夏耆舜蠖酁閱渭兪湛s期高血壓，脈壓差普遍比較大，因此坎地沙坦可作為老年高血壓一線用藥 。其降壓作用機(jī)制如上所述:為降低外周血管阻力；阻斷腎小管對鈉和水的重吸收及醛固酮的釋放;降低中樞和外周交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性。

脈壓：脈壓與心血管疾病的關(guān)系已日益引起人們的關(guān)注。對于脈壓的研究也越來越深入, 脈壓增大是反映動(dòng)脈彈性差的指標(biāo), 是心腦血管疾病發(fā)生和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子, 其預(yù)測作用甚至大于 SBP 和 DBP, 因此減少脈壓具有重要的臨床意義。

2　 改善心室重構(gòu)

3　 具有對慢性心力衰竭的治療作用及降低內(nèi)皮素和心鈉素水平，坎地沙坦是治療 CHF 的有效藥物

4　 對腎臟的保護(hù)作用

坎地沙坦能有效降低腎性高血壓, 減少尿蛋白, 保護(hù)腎功能, 延緩腎功能的進(jìn)展， 可作為首選和常規(guī)治療藥物 。

5　 對心肌梗死后缺血-再灌注心肌血液動(dòng)力學(xué)的影響

研究結(jié)果表明, ARB 長期治療可對 RAAS 系統(tǒng)產(chǎn)生持續(xù)的、預(yù)期的血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌和臨床癥狀的改善。坎地沙坦的有益作用在于能減少 AMI 后心肌間質(zhì)膠原沉積, 并改善心肌血流灌注, 抑制 AMI 后心肌重量的增加 。

6　 對房顫的影響

有研究顯示坎地沙坦聯(lián)合胺碘酮對陣發(fā)性心房顫動(dòng)的預(yù)防作用:1～ 3 個(gè)月的有效率為 77.4%;4～ 6 個(gè)月的有效率為75.5%;7～ 12 個(gè)月的有效率為 73.6%；

7　 預(yù)防偏頭痛

有研究顯示坎地沙坦對能偏頭痛的預(yù)防和治療都有效。

8　 抗腫瘤作用

ACEI 和 AT 1 受體拮抗劑有可能成為潛在的抗腫瘤藥物

血管生成、細(xì)胞生長和癌細(xì)胞侵襲是惡性腫瘤的 3 個(gè)新的治療靶位。許多證據(jù)顯示 ACEI 和 AT 1 受體拮抗劑可能是抗血管生成、抗細(xì)胞生長和抗癌細(xì)胞侵襲的潛在的新型抗腫瘤藥。近期研究證明, 血管緊張素Ⅱ能夠在體外或體內(nèi)促進(jìn)卵巢癌、宮頸癌和惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤等惡性腫瘤細(xì)胞的生長, 并證實(shí)血管緊張素Ⅱ通過 AT 1 受體發(fā)揮促腫瘤生長作用。

AT 1 受體拮抗劑可減少放、化療對患者產(chǎn)生的毒性, 使醫(yī)生可以使用較高劑量并獲得更高的治療成功率 。臨床觀察發(fā)現(xiàn), 坎地沙坦治療激素抵抗的前列腺癌患者具有較好的療效, 還可顯著降低卵巢癌患者體內(nèi) VEGF 水平和腹水體積 。

9　 改善胰島素抵抗及延緩 2型糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)程

（二）坎地沙坦的用法用量

口服 ：通常劑量為一次 4 ～ 8m g，每日 1 次，必要時(shí)可增至 12m g，每日 1 次。對有嚴(yán)重腎功能障礙的患者，由于過度降壓，有可能使腎功能惡化，應(yīng)從小劑量每日2m g 開始服用，根據(jù)血壓情況逐漸增加劑量。

（三）坎地沙坦的不良反應(yīng)：

不良反應(yīng)雖少，但依然會(huì)出現(xiàn)以下不良反應(yīng)

1、心血管系統(tǒng)

可見體位性低血壓、頭暈或起立時(shí)頭暈、蹣跚、心悸、心動(dòng)過速，期前收縮、心房顫動(dòng)，罕見心絞痛、心肌梗死。

2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)

可見頭痛、頭暈、失眠、嗜睡、口舌麻木、肢體麻木、感覺異常、焦慮、抑郁，過度降壓可能引起暈厥和暫時(shí)性失去意識(shí)。

3、消化系統(tǒng)

可見惡心、嘔吐、食欲缺乏、胃部不適、劍突下疼痛、腹瀉、口腔炎、味覺異常，實(shí)驗(yàn)室檢查可見谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及乳酸脫氫酶升高。

4、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)

可見血鉀、總膽固醇及尿酸升高，血清總蛋白減少、低鈉血癥。

5、血液系統(tǒng)

出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減少或增多、血小板計(jì)數(shù)降低。

6、泌尿生殖系統(tǒng)

可見尿素氮及肌酐升高，出現(xiàn)蛋白尿，罕見尿頻及急性腎衰竭。

7、皮膚

可見濕疹、皮疹、蕁麻疹、瘙癢、光過敏等，有時(shí)可出現(xiàn)以面部、口唇、舌、咽、喉頭等水腫為癥狀的血管神經(jīng)性水腫。

8、肌肉骨骼系統(tǒng)

可能會(huì)出現(xiàn)橫紋肌溶解，表現(xiàn)為肌痛、虛弱、肌酸激酶(CK )增加，血中和尿中的肌球蛋白升高。

9、呼吸系統(tǒng)

可能會(huì)出現(xiàn)伴有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸部 X 線檢查異常等表現(xiàn)的間質(zhì)性肺炎。可見倦怠、乏力、發(fā)熱、多汗、鼻出血、水腫。

（四）坎地沙坦的禁忌證：

1）對本品過敏者禁用；

2)嚴(yán)重肝功能不全或膽汁淤積者禁用;

3)妊娠或計(jì)劃妊娠的婦女禁用。

（五）　以下患者慎用坎地沙坦：

1)中度肝功能不全者、嚴(yán)重腎功能不全者慎用

2)、有藥物過敏史者、血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥者、輕至中度腎上腺皮質(zhì)激素過多癥患者、使用其他血管擴(kuò)張藥者、外科手術(shù)需全身麻醉者、近期有腎臟移植手術(shù)史的患者慎用；

3）、雙側(cè)或單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者、梗阻性肥厚型心肌病患者慎用

（六）、使用坎地沙坦的特別注意事項(xiàng)：

1）、用藥期間應(yīng)監(jiān)測血電解質(zhì)及肌酐，并注意監(jiān)測血壓。雙側(cè)或單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄的患者，使用作用于腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)的藥物時(shí)，由于腎血流和濾過壓的降低，可能使腎功能不全的危險(xiǎn)性增加，因此除非治療必需，否則應(yīng)盡量避免使用；

2）、因?yàn)榉每驳厣程箍赡軙?huì)引起血壓急劇下降，特別是血液透析患者、嚴(yán)格進(jìn)行限鹽療法的患者和使用利尿降壓藥的患者，引起癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)更高。所以在初次給藥前應(yīng)先糾正低血容量并進(jìn)行監(jiān)護(hù)。在正在服藥利尿者，應(yīng)先停用利尿劑糾正低血容量后再開始使用

3）、推薦從小劑量開始給藥。用藥期間不宜進(jìn)行高空作業(yè)或駕駛等。過量服用坎地沙坦可表現(xiàn)為癥狀性低血壓和頭暈。如出現(xiàn)癥狀性低血壓，必須對癥治療，并觀察重要生命體征。患者須置于腳高頭低位仰臥，必要時(shí)注射 0．9％氯化鈉注射液增加其血容量，如上述措施無效，可給予擬交感藥。

坎地沙坦酯通過選擇性、特異性地阻斷血管緊張素II的ATl受體，不僅能降低血壓，而且還具有多種獨(dú)特的藥理作用，在臨床上得到廣泛應(yīng)用；一般具有較好的耐受性，但其不良反應(yīng)也不容忽視，在臨床使用中也需要小心觀察、注意避免。