50-35-1 / 沙利度胺作用機(jī)制研究進(jìn)展

簡介

沙利度胺，20世紀(jì)50年代早期，由瑞士的CIBA藥廠合成，當(dāng)時并沒有特殊的用途。20世紀(jì)50年代晚期，鎮(zhèn)靜作用的發(fā)現(xiàn)，使得沙利度胺作為孕婦妊娠止吐藥物而進(jìn)入公眾的視線。然而，五六十年代，沙利度胺大范圍的使用，造成了藥物發(fā)展史中最大的悲劇。46個國家，大約有10000名兒童出現(xiàn)先天性畸形，表現(xiàn)為四肢畸形及耳、眼、心臟、腎的先天損傷。隨后，1961年，沙利度胺撤出了市場。這一毀滅性災(zāi)難的出現(xiàn)激起了大家對藥物不良反應(yīng)的重視。對沙利度胺作用機(jī)制的認(rèn)識促使人們意識到對藥物使用制定必要管理規(guī)則的重要性，這是一次真正的覺醒，同時也促成了在美國形成藥物系統(tǒng)性毒性試驗草案和相應(yīng)的國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)（現(xiàn)在的FDA的雛形）。

沙利度胺撤市后，1965年，偶然的機(jī)會發(fā)現(xiàn)了沙利度胺能夠治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑，具有免疫調(diào)節(jié)作用，重新定義了沙利度胺的新的適應(yīng)癥。一系列的研究和臨床觀察表明沙利度胺在HIV和自身免疫性疾病有很好的療效。1994年，F(xiàn)olkman和他的同事在兔體內(nèi)觀察到沙利度胺可以抑制新生血管的生成，即所謂的由FGF2介導(dǎo)的血管新生。由于血管新生是骨髓瘤患者骨髓瘤細(xì)胞增殖必不可少的因素，沙利度胺被用于治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤，表現(xiàn)出了很高的活性。

這一激動人心的發(fā)現(xiàn)激起了一系列探討沙利度胺治療其他腫瘤療效的研究，如：前列腺癌和惡性膠質(zhì)瘤。1998年，美國FDA批準(zhǔn)沙利度胺用于治療麻風(fēng)性紅斑結(jié)節(jié)病（ENL）。2006年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療初診MM。當(dāng)然，由于之前嚴(yán)重的致畸的不良反應(yīng)，在USA，沙利度胺的處方要經(jīng)過S.T.E.P.S（theSystem for ThalidomideEducation and Prescribing Safety）程序嚴(yán)格監(jiān)控。

正文

沙利度胺的作用機(jī)制已經(jīng)被廣泛的研究了50多年，在這些年中有超過30種潛在的作用機(jī)制被提出。Stephens and Fillmore提出了6項，主要聚焦在致畸和/或機(jī)能障礙：1）DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄；2）生成因子的合成和對其功能的影響；3）整聯(lián)蛋白合成和功能的影響；4）血管生成；5）軟骨形成；6）細(xì)胞凋亡和損傷。在這六種機(jī)制中，大部分機(jī)制和抗血管生成相關(guān)。比如，D’Amato 等的觀察中所發(fā)現(xiàn)的沙利度胺在兔實驗中對FGF-2所介導(dǎo)的血管生成的抑制，和Folkman’s團(tuán)隊是一致的。

由于血管生成在癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移中具有非常重要的角色，并基于Folkman’s團(tuán)隊在兔實驗中所觀察到的抗血管生成的作用，沙利度胺首先嘗試在難治的多發(fā)性骨髓瘤開始運用。后來，沙利度胺的潛在的抗血管生成作用在人類和其他的一些物種中也有所證實。Verheul等通過動物的腫瘤生長模型進(jìn)一步揭示了沙利度胺能夠抑制FGF-2或者VEGF，這兩個因子對血管生成來說是非常重要的。

Bertolini和他的同事們后來又在多發(fā)性骨髓瘤、脊髓發(fā)育不良綜合征、組織細(xì)胞增多癥患者身上發(fā)現(xiàn)使用了沙利度胺后這些血管生長因子在血清中表達(dá)水平下降的臨床證據(jù)。這樣的效果在其他腫瘤類型中也有發(fā)現(xiàn)，如肺腺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。另外，Steins和他的團(tuán)隊有一個關(guān)于沙利度胺的重大發(fā)現(xiàn)，急性髓性白血病的患者在使用沙利度胺有應(yīng)答后，血象有好轉(zhuǎn)，主要表現(xiàn)為血紅蛋白和血小板計數(shù)增加，而這個治療效果和沙利度胺顯著的抗血管生成作用是密切相關(guān)的。

此外，Stephens及其團(tuán)隊揭示沙利度胺可以逆轉(zhuǎn)IGF-1和FGF2的效應(yīng)。他們提出沙利度胺可以嵌入到IGF-1和FGF2基因的GC啟動子中，并抑制其對αv 和β3整聯(lián)蛋白基因轉(zhuǎn)錄的刺激，而這個基因可以抑制αvβ3整聯(lián)蛋白二聚體的血管生成效應(yīng)，并且最終抑制肢芽的發(fā)育。值得關(guān)注的是，沙利度胺對COX-2的抑制作用也密切相關(guān)，COX-2是前列腺素（PGs）形成過程中的一種關(guān)鍵的酶。在一個小鼠角膜血管生成模型中，COX-2顯示有著必不可少的作用。 COX-2衍生的的前列腺素E2（PGE2）在乳房腫瘤進(jìn)展中是一個有力的血管生成開關(guān)的誘導(dǎo)物。

雖然在體內(nèi)和體外實驗中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)沙利度胺的抗血管生成效應(yīng)，但是它對患者的抗腫瘤作用并不總是和對血管生成刺激的抑制或和微血管的減少相關(guān)。Neben和同事們發(fā)現(xiàn)在多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)展中對沙利度胺的應(yīng)答作用并不是由對血管生成細(xì)胞因子分泌物的特殊抑制所介導(dǎo)的。而且，沙利度胺和微血管密度減少之間的強(qiáng)烈聯(lián)系在異種移植物人骨髓瘤小鼠中有應(yīng)答，Yaccoby及其團(tuán)隊保留沙利度胺的抗血管生成作用的觀念，即使在沙利度胺在正常小鼠運用后微血管密度并沒有發(fā)生變化。因此，沙利度胺有利的抗腫瘤作用機(jī)制非常復(fù)雜，到目前為止還未被完全闡釋清楚。

由于很多不同類型腫瘤的治療效果和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)，沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)作用在很多研究中也受到廣泛關(guān)注。其有力的免疫調(diào)劑作用主要和它對各種類型的細(xì)胞因子如IL-6，IL-10，IL-12，IL-1β，TNF-α等的分泌和活性的調(diào)節(jié)能力相關(guān)。特別是，作為一個促炎性細(xì)胞因子，TNF-α在骨髓瘤的進(jìn)展中有著重要的角色，并且使一個非常重要的預(yù)后指標(biāo)。沙利度胺已被揭示可以增加TNF-αmRNA降解來抑制TNF-α的合成。

沙利度胺所引起的對TNF-α生成的抑制作用也會減少多種細(xì)胞表面粘附分子的表達(dá)，如內(nèi)皮細(xì)胞上的ICAM-1，VCAM-1， L-selectin和 E-selectin。這些分子所產(chǎn)生的廣泛的效應(yīng)和NF-κB的功能阻斷是有相關(guān)性的，NF-κB是像TNF-α、IL-8等炎性因子基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑，沙利度胺對NF-κB的阻斷是通過抑制IκB激酶活性的抑制而產(chǎn)生的。Majumdar等通過闡述沙利度胺在Jurkat細(xì)胞中對TNF介導(dǎo)的NF-κB活性的抑制作用，進(jìn)一步告訴我們這些調(diào)節(jié)作用和沙利度胺對增殖的抑制、炎癥、血管生成、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)是相關(guān)的。NF-κB的失活在很多細(xì)胞類型中都被觀察到，包括內(nèi)皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞，T-細(xì)胞和髓樣細(xì)胞。另外，沙利度胺可以通過對人CD8+ T 細(xì)胞的共刺激而發(fā)生作用，使IL-2、IL-12、IFN-α水平上升。IL-2也能使T細(xì)胞增殖，IL-12和 IFN-α可以活化NK細(xì)胞，從而增加對癌細(xì)胞的消除能力。而且，沙利度胺與抗炎藥物如舒林酸、地塞米松等的聯(lián)用，可以顯著增強(qiáng)沙利度胺的抗血管生成和抗腫瘤活性。