22884-10-2 / 唑來(lái)膦酸EP雜質(zhì)D的制備

概述^[1]

雙膦酸鹽(Bisphosphonates，BPs)是用于各類骨疾患及鈣代謝性疾病的一類新藥物，能特異地與骨質(zhì)中的羥磷灰石結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，從而抑制骨質(zhì)吸收，臨床上廣泛用于治療骨質(zhì)疏松癥、變形性骨炎、高血鈣病癥及腫瘤相關(guān)骨疾病等。唑來(lái)膦酸等雙膦酸類藥物具有強(qiáng)大的抗骨吸收作用及其機(jī)制，通過(guò)直接改變破骨細(xì)胞的形態(tài)，抑制肌動(dòng)蛋白形成，干擾破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸附和重吸收；還抑制骨基質(zhì)中肽類的釋放，打破在腫瘤與骨形成之間被稱為“種子和土壤機(jī)制”的惡性循環(huán)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。唑來(lái)膦酸EP雜質(zhì)D為唑來(lái)膦酸合成過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。

制備^[1]

唑來(lái)膦酸EP雜質(zhì)D合成路線為：

(1)中間體1制備

取咪唑6.8g(0.1mol)、KOH8.4g(0.15mol)、K2CO311.1g(0.0.08mol)和四丁基溴化銨0.97g(3mmol)溶于75mL二氯甲烷中，室溫?cái)嚢?.5h后，緩慢滴加溴丙酸乙酯0.08mol(10.4mL)，滴加完畢，50℃下回流6h。過(guò)濾，飽和食鹽水洗滌濾液三次，無(wú)水硫酸鈉干燥，25℃減壓蒸餾有機(jī)相至液滴不再滴出，得油狀物，即化合物Ⅲ中間體1；

(2)唑來(lái)膦酸EP雜質(zhì)D制備

將化合物Ⅲ中間體1為8.4g(0.05mol)溶于100mL水中，濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值2.0，120℃下回流5h，反應(yīng)結(jié)束后，將所得反應(yīng)液25℃直接減壓蒸餾至液滴不再滴出，加入丙酮300mL，得白色固體，過(guò)濾，異丙醇重結(jié)晶，得白色晶體，即唑來(lái)膦酸EP雜質(zhì)D。

主要參考資料

[1] CN201611253872.4 一種咪唑雜環(huán)類雙膦酸化合物及其制備方法、應(yīng)用