1072-98-6 / 2-氨基-5-氯吡啶的制備

背景及概述

吡啶類化合物作為化學(xué)中間體在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域有著重要的研究?jī)r(jià)值，對(duì)該類化合物的研究已成為熱點(diǎn)。醫(yī)藥領(lǐng)域是吡啶類氯代衍生物又一重要應(yīng)用領(lǐng)域。吡啶本身就是一個(gè)重要的醫(yī)藥中間體。吡啶可生產(chǎn)醫(yī)藥品頭孢立新、強(qiáng)的松、醋酸地塞米松、磺胺類硫酸哌酸、氫化可的松、碘苷、黃體酮等數(shù)十種藥物。吡啶還可合成溴代十五烷基吡啶，用于生產(chǎn)青霉素去乳劑和發(fā)酵沉淀劑等。2-氨基-5-氯吡啶也是重要的化學(xué)中間體，利用它可以合成如2-氨基-3-羥基-5-氯吡啶，這是一種非常重要的化學(xué)中間體，在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。利用2-氨基-5-氯吡啶還可以合成多種殺蟲劑。是一種效果非常好的抗寄生蟲類藥物，可用于防治瘧疾和西貝蟲病，是一種用途廣泛的殺蟲劑。2-氨基-5-氯吡啶英文名稱：2-Amino-5-chloropyridine，中文別名：3-氨基-6-氯吡啶，CAS號(hào)：1072-98-6，分子式：C5H5ClN2，分子量：128.560。

制備

2-氨基-5-氯吡啶是重要的醫(yī)藥中間體，但在國(guó)內(nèi)還未見有相關(guān)路線的報(bào)道。通過對(duì)2-氨基-5-氯吡啶化合物的結(jié)構(gòu)分析，設(shè)計(jì)了合成路線。以2-氨基吡啶為原料制備了2-氨基-5-氯吡啶。經(jīng)硝化、酰胺化、還原反應(yīng)制備得到目標(biāo)化合物[1]。2-氨基-5-氯吡啶合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2-氨基-5-氯吡啶合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

5-硝基-2-氨基吡啶的合成

在冰水浴冷卻條件下，將2-氨基吡啶溶于25ml濃硫酸中，控制溶液的溫度使其不超過20℃，待2-氨基吡啶全部溶解后，用冰水浴繼續(xù)冷卻使得溶液溫度不高于10℃，在此條件下滴加由8ml濃硝酸和8ml濃硫酸組成的混酸，在滴加過程中保持溶液的溫度不超過20℃。之后保持此溫度下反應(yīng)2小時(shí)，之后升溫至50℃，繼續(xù)反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液傾入冰塊中，并不斷攪拌，之后用濃氨水調(diào)節(jié)pH值至6，過濾并真空干燥，得黃色圓體。將所得的硝基混合物置于50ml水中，通水蒸氣在減壓條件下進(jìn)行水蒸汽蒸餾。至蒸出液大約為1200ml時(shí)，停止蒸餾。利用氯仿萃取蒸餾瓶中的殘液，用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得黃色固體5-硝基-2-氨基吡啶。

5-硝基-2-乙酰氨基吡啶的合成

在圓底燒瓶中，加入5-硝基-2-氨基吡啶、20ml乙酸及少許鐵粉，其上端置一溫度計(jì)，支管通過支管接引管與接收瓶相連，接受瓶外用冷水浴冷卻。加熱使反應(yīng)物保持微沸約15分鐘。然后逐漸升高溫度，當(dāng)溫度計(jì)讀數(shù)達(dá)到100℃左右時(shí)，支管即有液體流出，在100～110℃下反應(yīng)，溫度計(jì)讀數(shù)下降時(shí)表示反應(yīng)已經(jīng)完成。在攪拌下趁熱將反應(yīng)物倒入冰水中，冷卻并抽濾析出的固體，用冷水洗滌，得黃色固體5-硝基-2-乙酰氨基吡啶。

5-氨基-2-乙酰氨基吡啶的合成

在圓底燒瓶中加入50ml水。2ml乙酸及59鐵粉，加熱回流，加入5-硝基-2-乙酰氨基吡啶，振蕩使充分混合，于100℃下回流1小時(shí)至黃色消失，趁熱過濾并另用50ml熱水分兩次沖洗濾渣。合并濾液并減壓濃縮至原體積的三分之一，有白色固體析出，過濾并用少量冰水沖洗。利用氯仿萃取濾液，并用無水硫酸鈉干燥，蒸去氯仿得白色固體，合并兩處固體。真空蒸干，得產(chǎn)品5-氨基-2-乙酰氨基吡啶。

5-氯-2-氨基吡啶的合成

于250ml圓底燒瓶中放置結(jié)晶硫酸銅、精鹽及50ml水，加熱使固體溶解。趁熱在震蕩下加入由亞硫酸氫鈉與氫氧化鈉及25ml水配成的溶液。溶液有原來的藍(lán)綠色變?yōu)闇\綠色或無色，并析出白色粉狀固體，置于冷水浴中冷卻。傾去上層溶液-再用水洗滌，得到白色粉末狀氯化亞銅。倒入25ml冷的濃鹽酸，使沉淀溶解，塞緊瓶塞，置冰水浴中冷卻備用。在燒杯中放置15ml濃鹽酸、30ml水，之后在冰鹽浴中冷卻，同時(shí)將5-氨基-2-乙酰氨基吡啶、亞硝酸鈉與15ml水配成糊狀物質(zhì)。待鹽酸溶液溫度降低至5"C以下后加入配好的糊狀物質(zhì)，并不斷攪拌，控制在5"C以下。控制滴加速度，使溫度保持在5℃下。待糊狀物質(zhì)加完后，滴加少許亞硝酸鈉溶液，至反應(yīng)液在淀粉碘化鉀試紙上顯深藍(lán)色時(shí)停止。過量硝酸用尿素除去。將制好的重氮鹽溶液慢慢倒入冷的氯化亞銅鹽酸溶液中，不久即析出重氮鹽-氯化亞銅的復(fù)合物，加完后在室溫下放置30rain。之后在水浴中加熱至50"C分解復(fù)合物，直至無氮?dú)庖绯觥＜尤霟o水碳酸鈉調(diào)節(jié)溶液pH值至5，趁熱過濾，并用25ml水水洗兩次。合并洗液，補(bǔ)加10ml濃鹽酸，加熱回流0-5h，冷卻后得澄清溶液。將溶液轉(zhuǎn)入大燒杯中，在攪拌下緩慢加入粉狀無水碳酸鈉至溶液恰呈堿性。在冰水浴中冷卻，抽濾并收集固體，用少量冰水洗滌，得白色結(jié)晶5-氯-2-氨基吡啶。

結(jié)論

通過實(shí)驗(yàn)對(duì)以2-氨基吡啶為原料合成5-氯-2-氨基吡啶進(jìn)行了研究，打通了一條切實(shí)可行的工藝路線。以2-氨基吡啶為原料，經(jīng)硝化，酰化、還原、氯代及水解等反應(yīng)成功制備了2-氨基-5-氯吡啶，并經(jīng)紅外光譜。核磁共振驗(yàn)證了目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)正確本反應(yīng)路線較之傳統(tǒng)在高壓低溫條件下氯化制備5-氯-2-氨基吡啶的工藝方法相比，實(shí)驗(yàn)條件溫和，工藝簡(jiǎn)單，是一條值得推廣的方法。

參考文獻(xiàn)

[1] US3985759 A1, ;