手機掃碼訪問本站
微信咨詢
阿維菌素類藥物是由鏈霉菌發酵產生的一組大環內酯類藥物，能夠有效地防治農業害蟲和多種害螨，特別是對常用農藥具有抗藥性的害螨和害蟲具有優良的防治效果。對作物相對安全，又不會殺傷天敵，有利于生態平衡。同時，阿維菌素類藥物對人和動物的寄生線蟲和節肢動物類寄生蟲具有強驅殺作用，且具有廣譜、高效和低毒等優點，其在動物以及人類寄生蟲的防治應用方面非常廣泛。
塞拉菌素(也稱為西拉菌素)由基因重組的阿維鏈霉菌新菌株發酵而成，由美國輝瑞制藥開發，通過對多拉菌素進行化學合成結構修飾而得到，1999年7月首次在英國上市，商品名為Revolution。其安全性有很大提高，口服、注射均有良好效果，是一種主要針對寵物貓狗的成年蚤、絲蟲及疥癬的體內外殺蟲劑。
塞拉菌素的作用機理與其他阿維菌素類藥物相同，一方面能作為γ-氨基丁酸（GABA）的激動劑引發突觸前GABA的釋放，進而引起膜對Cl¯通透性的增加，另一方面藥物能使谷氨酸控制的氯離子通道開放，使Cl¯通透性增加導致膜電位超極化，從而阻斷神經信號的傳導，引起蟲體發生快速、致死性和非痙攣性的神經肌肉麻痹而死亡。因吸蟲和絳蟲不具有GABA神經傳導遞質和谷氨酸控制的Cl¯通道，所以該類藥物對其無驅殺作用。無脊椎動物的藥物結合位點在外周組織，而哺乳動物的藥物結合位點在中樞神經系統，由于血腦屏障的作用該類藥物極少能進入腦組織，因此該類藥物對絕大多數哺乳動物是安全的。科利犬對大部分阿維菌素類藥物都是敏感的，但有報道塞拉菌素對科利犬是安全的。
阿維菌素和米爾貝霉素的藥物代謝動力學和活性受劑型、給藥途徑以及性別的影響，用高效液相色譜-熒光檢測法測定了犬貓靜脈給藥(0.05，0.1，0.2mg·kg-1)、口服(24mg·kg-1)和局部皮膚給藥(24mg·kg-1)3種方式的藥物代謝動力學參數,在局部給藥組犬貓分別在72±48h，15±12h達最大血藥濃度86.5±34.0ng·ml-1,5513±2173ng·ml-1；在口服組犬貓分別在8±5h，7±6h達最大血藥濃度7630±3140ng·ml-1，11929±5922ng·ml-1。結合AUC，生物利用度等參數綜合考慮，口服效果較局部給藥效果好。在局部皮膚給藥時犬血藥濃度達峰時間比貓的要長，且最大血藥濃度較小，可能是由于犬貓皮膚對制劑的通透性不同，也可能與貓的舔食習慣有關。
300L氫化釜加入20kgDL，92kg丙酮，抽真空N2置換3次，停攪拌，加入威爾金森催化劑200g，N2置換3次，H2置換3次。開攪拌，35-40℃，氫氣壓力0.3-0.4Mpa，反應3-4小時，HPLC監控，DL原料峰面積<1.0％，停止反應，N2置換。外浴40-50℃水泵減壓濃縮蒸干得到粗品21kg，純度89.3％。
500L不銹鋼反應釜加入21kgSL1和200kg異丙醇，攪拌下渾濁狀態，溫度為20.2℃.緩慢滴加異丙醇鹽酸溶液50kg(含鹽酸氣1.8kg)，約滴加20分鐘結束，氮氣破真空后氮氣保護下保溫22-24℃攪拌約0.5h，體系溶清攪拌2小時HPLC監控，SL1<6％，停止反應，將反應液倒入500kg冰水中，加入250kg二氯甲烷萃取，水層再用120kg二氯甲烷萃取，合并有機層，用5％碳酸氫鈉洗滌一次，再每次用5％食鹽水洗滌三次。有機相加20kg無水硫酸鈉干燥1h，抽濾固體用30kg二氯甲烷淋洗，濃縮干產品為20.5kg，純度83.5％。
N2保護，500L不銹鋼反應釜加入250kg二氯甲烷、步驟2得到的20.5kgSL2粗品攪拌下加入40kg電解二氧化錳，二氧化錳用二氯甲烷潤濕后加，氮氣保護室溫(20-25℃)攪拌1.5-2.5小時，HPLC監控，SL2<1.0％，停止反應，墊硅藻土，抽濾，二氯甲烷淋洗濾餅，合并濾液，外浴45-50℃水泵濃縮干得到粗品21.5kg，純度84％。
N2保護，500L不銹鋼釜加入步驟3得到的SL321.5kg和200kg異丙醇，攪拌溶解。保溫10-15℃，真空抽入10.5kg鹽酸羥胺溶解于30kg蒸餾水的溶液，用時1-2小時，完畢氮氣破真空后氮氣保護，保溫25-30℃攪拌反應3-5小時，HPLC監控，SL3<1.0％，停止反應，將反應液抽入500kg冰水中，加入250kg二氯甲烷萃取，水層再用125kg二氯甲烷萃取，合并有機層，用100kg5％碳酸氫鈉洗滌一次，再用100kg5％食鹽水洗滌一次。外浴45-50℃用水泵濃縮干粗品22kg，純度85％。
向步驟5得到的22kg粗品中加入55kg甲苯，升溫至45-50℃，溶解，自然冷卻降溫至室溫(25-30℃)，再降溫至0-5℃攪拌12-15小時，抽濾濕品45.8kg，取樣烘干定量23kg，真空烘箱水浴40-43℃烘12h出料13.8kg，純度96％。步驟1到步驟5的總收率為59.5％，終產品純度大于99.4％。對步驟5得到的塞拉菌素最終純品進行分析：塞拉菌素純度為99.446％，總雜＜0.6％，所有單雜均＜0.2％。
[1] CN201710444846.8高純度塞拉菌素的制備方法
[2] 塞拉菌素的安全評價與生物等效性研究