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【背景及概述】[1][2][3]
多西他賽( docetaxel) 又名多烯紫杉醇，是一種紫杉烷類抗腫瘤藥物。多西他賽可通過加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成穩定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細胞的有絲分裂達到抗腫瘤的效果。多西他賽細胞內濃度比紫杉醇高3 倍，在細胞內滯留時間長，因此比紫杉醇具有更強的抗腫瘤活性。多西他賽是由法國羅納普朗克·樂安公司于1986 年成功研發，1995 年4 月首次在墨西哥上市，隨后在全球近百個國家或地區上市。2003 年法國羅納普朗克·樂安公司向我國出口了多西賽注射液，商品名泰索帝( Taxotere) 。多西他賽抗腫瘤譜比紫杉醇更強，在2008 年全球暢銷藥物50 強的抗瘤藥中排名第5，年銷售額為28.75 億美元。1996 年多西他賽在我國進行臨床驗證，自2002 年起國家批準江蘇恒瑞醫藥有限公司、齊魯制藥有限公司和江蘇南京思科藥業有限公司等生產該藥品。多西他賽市場份額逐年上升，2009 年的市場份額已達7.25%。
多西他賽是半合成的紫杉類藥物，臨床藥理學研究證實，多西他賽的抗瘤活性強于紫杉醇，并和紫杉醇沒有交叉耐藥。近幾年的臨床隨機研究表明，作為治療卵巢上皮癌的一線化療藥物，多西他賽加卡鉑的治療療效與紫杉醇加卡鉑相同，但是其神經毒性明顯低于紫杉醇加卡鉑。雖然多西他賽加卡鉑作為一線藥物治療卵巢上皮癌的遠期生存率還有待于長期觀察，多西他賽和其他藥物聯合治療卵巢上皮癌還有待于進一步研究，但是通過近幾年的Ⅲ期臨床研究結果，多西他賽加卡鉑作為一線藥物治療卵巢上皮癌在提高患者生存率和改善患者生活質量方面將會有很好的前景。
【適應癥】[4]
多西他賽適用于先期化療失敗的晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療。除非屬于臨床禁忌，先期治療應包括蒽環類抗癌藥。多西他賽適用于以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療。
【規格】[4]
注射劑：1ml：20mg；2ml：40mg；4ml：80mg
【用法用量】[4]
多西他賽只能用于靜脈滴注。所有病人在接受多西他賽治療期前均必須口服糖皮質激素類，如地塞米松，在多西他賽滴注一天前服用，每天16mg，持續至少3天，以預防過敏反應和體液潴留。多西他賽的推薦劑量為70-75mg/m2，靜脈滴注一小時，每三周一次。根據計算病人所用藥量，用注射器吸取所需劑量，稀釋到5%葡萄注射液或0.9%氯化鈉注射液中，輕輕搖動，混合均勻，最終濃度不超級過0.74mg/m1。
【藥理作用及作用機制】 [2]
多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網絡而起抗腫瘤作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結合，促進微管蛋白裝配成穩定的微管，同時抑制其解聚，導致喪失了正常功能的微管束的產生和微管的固定，從而抑制細胞的有絲分裂。多西他賽與微管的結合不改變原絲的數目。這一點與目前臨床應用的大多數紡錘體毒性藥物不同。
【藥代動力學】[1]
癌癥患者靜脈滴注多西他賽20～115 mg /m2，時間為1～2 h，其藥-時曲線下面積( AUC) 呈劑量相關性。藥代特點符合三室藥代動力學模型，α，β，γ 半衰期分別為4 min，36 min 及11.1 h 。其初始階段濃度迅速降低表明藥物分布至周邊室，后期濃度降低緩慢是由于藥物從周邊室相對緩慢地消除。在1 h 內靜脈滴注給予多西他賽100 mg /m2，平均峰濃度3.7 μg / ( mL·h) ，總體清除率和穩態分布分別為21 L / ( h·m2) 和113 L，具有高蛋白結合率和低腎排泄率。在肝中代謝，主要經膽道由糞便排出，而經尿排泄僅占所給劑量5%～7%。體外研究表明，多西他賽能被CYP3A4 同工酶所代謝，這種代謝能被CYP3A4 抑制劑所抑制。因此臨床用藥時，應避免同時使用經CYP3A4 酶代謝的藥物，確保用藥安全。
【不良反應】[21]
多西他賽自上市以來臨床應用日趨廣泛，關于其不良反應的報道也逐漸增加，目前發現的主要不良反應有體液潴留，皮膚毒性如全身紅斑、瘙癢和皮疹，嚴重虛弱和麻痹；血液學毒性包括白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和熱性中性粒細胞減少癥；非血液毒性有脫發、感覺和運動神經毒性，口炎、虛弱以及惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統反應。多西他賽作為一種新型抗腫瘤藥物，安全性及耐受性較好，但仍應對使用過程中的不良反應進行嚴密監控，用藥前應詢問患者有無藥物過敏史及現用藥情況，采用適當的預防措施。
【聯合用藥】[1]
體外研究表明CYP3A4抑制劑可能干擾本品的代謝，因此當與此類藥物如酮唑、紅霉素、環孢素等同時應用時應格外小心。
【注意事項】[4]
1. 多西他賽必須在有癌癥化療藥物應用經驗的醫生指導下使用。由于可能發生較嚴重的過敏反應，應具備相應的急救設施，注射期間建議密切監測主要功能指標。
2. 在肝功能異常患者、使用本品高劑量治療患者和既往接受鉑類藥物治療的非小細胞肺癌患者，使用多西他賽劑量達10mg/m2時，與治療相關的死亡的發生率會增加。
3. 所有病人在接受多西他賽治療前需預服藥物以減輕體液潴留的發生，預服藥物只包括糖皮質激素類，如地塞米松，在多西他賽注射頭一天開始服用，每天16mg，服用4-5天。
4. 中性粒細胞減少是最常見的不良反應，多西他賽治療期間應經常對血細胞數目進行監測。當病人中性粒細胞數目恢復至1500/mm3以上時才能接受多西他賽的治療。多西他賽治療期間如發生嚴重的中性粒細胞減少500/mm3，在下一個療程中建議減低劑量，如仍有相同問題發生，則建議再減低劑量或停止治療。
5. 多西他賽治療期間可能發生外周神經毒性反應。如果反應嚴重，則建議在下一療程中減低劑量。已觀察到的皮膚反應有肢端（手心或足底）局限性紅斑伴水腫、脫皮等。此類毒性可能導致中斷或停止治療。
6. 肝功能有損害的病人：如果血清轉氨酶（ALT和、或AST）超過正常值上限1.5倍，同時伴有堿性磷酸酶超過正常值上限2.5倍，存在發生嚴重不良反應的高度危險，如毒性死亡，包括致死的膿毒癥、胃腸道出血以及發熱性中性粒細胞減少癥、感染、血小板減少癥、口炎和乏力。因此，這些病人不應使用，并且在基線和每個化療周期要檢測肝功能。
7. 本品為細胞毒類藥物，藥物配制要注意安全防護。本品中已經含有乙醇，因此在配置藥液時，可直接加入250m1的5%的葡萄糖溶液或0.9%的生理鹽水注射液。無需先用乙醇水溶液稀釋。本品一經配置，應立即使用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[4]
目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應被告之對胎兒的潛在危害和流產的潛在危險。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應避免懷孕。尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒于許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴重不良反應，母親在使用本品前應停止哺乳。
【兒童用藥】[4]
多西他賽應用于兒童的有效性及安全性尚未確定。
【合成】[4]
具體包括如下步驟：
1)在強堿環境下，將式I化合物的C-13位羥基與式II化合物縮合，得到式III多西 他賽中間體粗品；具體為將雙保護10-DAB溶于四氫呋喃，氮氣保護，向其中滴加式II結構的 四元環側鏈的四氫呋喃溶液，將反應液降溫至-40℃，滴加1.0M的強堿溶液，維持-40℃反 應，萃取分離，干燥，得式III多西他賽中間體粗品；
2)將式III粗品直接溶解于醇溶液中，加入稀鹽酸，攪拌反應，直至式III化合物 中C-13位側鏈上2'位羥基的三乙基硅烷基被脫掉，得到式IV所示中間體7，10-二-(2，2，2- 三氯乙氧羰基)-多西他賽；
3)混合溶劑法純化式IV中間體；
4)將式IV中間體溶解于醇中，加入冰醋酸、純水、鋅粉，攪拌反應，直至式IV中C-7 位和C-10位羥基上的三氯乙氧羰基均被脫除；
5)過濾，濾液在攪拌下滴加純水析出固體，直至固體完全析出，過濾得到多西他賽粗品。
【主要參考資料】
[1] 趙穎, 王芮. 抗腫瘤藥物多西他賽研究進展[J]. 中國藥業, 2014 (10): 87-89.
[2] 路虹, 王建東, 孔為民. 多西他賽作為一線用藥治療卵巢癌研究進展[J]. 中華腫瘤防治雜誌, 2005, 12(15): 1194-1196.
[3] 宋沁馨, 于立潔. 多西他賽的臨床應用進展[J]. 中國新藥雜志, 2001, 10(12): 900-903.
[4] 吳瀟;潘勤;孫傳騰.一種多西他賽的合成方法. CN201610765349.3，申請日2016-08-29