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114977-28-5 / 多烯紫杉醇

多烯紫杉醇又稱多西紫杉醇、多西他賽、無水多烯紫杉醇、泰索帝,為白色或類白色粉狀固體,由漿果紫杉針葉提取物經結構修飾而合成制備的化合物,屬紫杉類新型抗腫瘤藥物,為脂溶性化合物,難溶于水(2.903μg/ml),由于結構上以特丁氧羰基取代了紫杉醇中的苯甲酰基,因而多烯紫杉醇水溶性略大于紫杉醇(0.25 μg/ml~0.60μg /ml)。抗腫瘤機制與紫杉醇相同,也是通過抑制微管蛋白解聚來發揮其抗腫瘤活性,但在微管蛋白聚合的解聚抑制活性約為紫杉醇的2倍,對晚期乳腺癌效果較好,優于其它單種藥治療(25 %~53 %)的結果,也強于蒽環類藥物,對晚期乳腺癌有效率為60%,晚期乳癌有效率達49%,對晚期非α細胞肺癌、晚期卵巢癌、胰腺癌、頭頸癌及胃癌皆有較好療效。治療效果分別是晚期非小細胞肺癌有效率達31%,對晚期卵巢癌有效率達30%、胰腺癌好轉率為29%、頭頸癌44%、胃癌24%。

多烯紫杉醇難溶于水及常用藥用有機溶劑。臨床應用為注射劑,其注射液由多烯紫杉醇吐溫溶液(注射劑規格:1ml, 20mg/ml)加13%乙醇及生理鹽水或葡萄糖配制而成。其吐溫溶液穩定性較低,需置于2~8℃低溫避光保存,臨床使用的注射液容易析出沉淀。

多烯紫杉醇側鏈

副作用

多烯紫杉醇與紫杉醇具有相似的毒副作用,注射后容易引起較嚴重的過敏反應,刺激性反應大,中重度過敏發生率高達 25.9%,75 mg/ m2和100mg/ m2劑量使用時,中度以上過敏發生率分別為31%和41.3%,注射部位反應率也較高達13.3%。
臨床使用多烯紫杉醇時需要作防過敏反應處理方法
從使用多烯紫杉醇治療前1天晚8點開始服用大劑量激素,一般口服地塞米松4.5mg每日早晚各一次,連服3~5 天,注射多烯紫杉醇前30~60分鐘肌注苯海拉明40mg、靜注西咪替丁300mg,以預防超敏反應。
防止胃腸道反應
常規于化療開始前30分鐘靜注恩丹西酮或奈西雅。另外,臨床使用多烯紫杉醇也頗為煩瑣,輸液過程中需嚴密觀察輸液部位有無滲漏,如有滲漏必須立即更換注射部位,并行局部封閉,并且外用喜療妥軟膏(每天3次治療數天)。同時,用藥期間需常規心電監護,密切觀察呼吸、心率、血壓變化,高度警惕過敏反應的發生,務必做好嚴重過敏反應的醫護搶救準備。

環糊精包合技術應用

近年來對紫杉烷類劑型研究主要以脂質體、納米粒、白蛋白交聯前體物、環糊精包合物等為研究熱點,其技術關鍵集中在選用材料的生物相容性、體內耐受性、紫杉烷化合物增溶效果及劑型穩定性等問題方面。與紫杉醇一樣,多烯紫杉醇的制劑改進中環糊精包合技術應用日益增多,應用環糊精包合技術不僅能增強多烯紫杉醇穩定性、提高溶解度,而且可以大幅度提高藥物活性,降低毒副作用,顯著降低制劑的心血管和呼吸系統毒副作用,但是,目前技術的缺陷主要是:環糊精包合后制劑的多烯紫杉醇溶解度仍然偏低,難以達到適合應用的劑量要求,嚴重影響實際應用效果;包合物配合高劑量有機溶劑增溶,即不利于環糊精的增溶作用,也增加了制劑的刺激性,降低了患者使用順應性。技術方法方面,目前的技術僅僅注重制劑的藥劑學穩定性(溶液是否澄清/沉淀),而無視/忽視制劑中尤其是溶液中藥物的化學穩定性。這些因素導致現有技術難以推廣應用。因此,使用較少的環糊精、盡可能不使用或少使用有機溶劑提高多烯紫杉醇溶解度,使之達到適合臨床應用劑量的要求,同時必須保持藥物具有足夠的藥劑學和化學穩定性,是目前環糊精包合技術應用于多烯紫杉醇的技術難點。

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