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塞來昔布化學名為4-{5- (4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基}苯磺酰胺， 由美國⑶Searle公司開發，1998年首次在美國上市，是第一個上市的Π型環氧合酶(C0X-2)抑制劑，臨床上用于骨關節炎、類風濕性關節炎等炎癥的治療。
目前文獻中關于塞來昔布的合成主要由如下幾種方法：
方法一：
由對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在堿性條件下進行Claisen縮合得到β-二酮中間 體，該中間體可以不經過分離后直接與對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽在乙醇中縮合環化，粗品重 結晶后即可得到塞來昔布產品。
方法二：
以對氨基苯磺酰胺為原料經過重氮化還原后經過兩步縮合反應得到塞來昔布。
方法三：
上述三個方法中，方法三由于路線長、收率低目前僅限于實驗室少量產品的制備， 目前工業規模的生產大多采用方法一、二的合成路線，而這兩條路線中均采用了一種很重 要的化工中間體對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽。
該化合物除了是塞來昔布的關鍵中間體外，也是染料、農業品合成中常用到的化 工中間體，國內外化工領域應用十分廣泛。
目前該產品的合成主要是采用經典的重氮鹽還原的方法，反應式如下：
該方法以對氨基苯磺酰胺為起始原料，在鹽酸存在的情況下與亞硝酸鈉發生重氮 化反應，隨后不經過后處理直接在強酸條件下與還原劑發生氧化還原反應而得到最終產品 對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽。由于重氮鹽制備過程放熱劇烈且極不穩定的特點，在常規反應釜 中合成時經常有如下問題:①.低溫下滴加速度控制十分嚴格，局部溫度過高會導致大量的 重氮鹽分解;②.低溫操作能耗巨大、大批量生產難度很大。為克服以上困難，目前重氮鹽的 制備及后續反應嘗試管道反應器內進行，但是由于管道反應器大小尺寸不一使得該類反應 在工藝穩定性及產能方面不盡如人意。而重氮鹽不穩定高溫易爆的屬性在工業生產中也常 常被列為高危化學反應，操作風險與難度極大。
為解決上述提到的種種困難，本發明所要解決的技術問題是提供了一種本質安全 的連續穩定的高產率高純度的對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽合成技術。為了實現上述發明目的， 申請人提供了以下技術方案：
—種對肼基苯磺酰胺鹽酸鹽的合成方法，使用的微通道反應器進行反應，微通道 反應器包括一個以上預熱模塊和一個以上反應模塊組，預熱模塊與反應模塊組串聯或并聯 組合，每個反應模塊組由1 -3個反應模塊串聯而成;合成步驟為：1)將對氨基苯磺酰胺溶解 于稀鹽酸中溶解后作為物料I，亞硝酸鈉溶解于水中作為物料II，氯化亞錫溶解于濃鹽酸中 作為物料III，物料I、物料II分別進入不同的預熱模塊中預熱后在反應模塊組進行重氮化 反應，生成重氮鹽;2)步驟1)產物通入預熱模塊預熱后與預熱后的物料III在反應模塊組內 進行重氮鹽還原反應，隨后流出微通道反應器，收集反應液經過處理后得到對肼基苯磺酰 胺鹽酸鹽。
優選的，步驟1)所述參與反應的物料I中的氨基苯磺酰胺與物料II中的亞硝酸鈉 的摩爾比為1:1。
優選的，步驟1)中參加反應的物料I中的氨基苯磺酰胺與步驟2)中參加反應的物 料III中的氯化亞錫的摩爾比為1:2.0?1:3.0。
優選的，步驟1)所述重氮化反應的反應溫度為-5?5°C，停留時間為50?62s。
優選的，步驟2)所述的重氮鹽還原反應的反應溫度為-20?(TC，停留時間為20?100s.
優選的，步驟1)所述的物料I中對氨基苯磺酰胺在溶劑水中的濃度為0.3? 0.6mol/L;對氨基苯磺酰胺與鹽酸的質量體積比為1:0.4?1:0.6g/ml。
優選的，步驟1)所述的物料II中亞硝酸鈉在溶劑水中的濃度為2?4mol/L。
優選的，步驟1)所述的物料III中氯化亞錫在質量分數37%的濃鹽酸中的濃度為2 ?3mol/L。
三個物料的流速均用液體流量栗來計量控制，所述微通道反應器的材質為特種玻 璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蝕層的不銹鋼金屬或聚四氯乙烯中的一種以上，可承受的最大安 全壓力為1.5?1.8MPa;所述的反應模塊、預熱模塊、反應模塊組可以根據進料速度、反應物 濃度、反應時間等任意串聯或并聯組合而成。當反應在微通道反應器中進行時，所述預熱模 塊為直型結構;所述反應模塊組為兩進一出或單進單出的心型結構模塊，連接順序為預熱 模塊、兩進一出結構的反應模塊、單進單出結構的反應模塊，兩進一出結構的反應模塊用于 預熱后混合反應，單進單出結構的反應模塊用于延長反應停留時間；物料經過預熱模塊后 與反應模塊組串聯，從最終的反應模塊組流出反應器，不同預熱模塊之間是并聯關系，預熱 模塊與反應模塊組為串聯關系.
本發明中所提及的利用連續流微通道反應器合成肼基苯磺酰胺鹽酸鹽的方法中， 利用微通道反應器傳質傳熱效果高的優勢，能夠將反應放出的熱量及時通過換熱介質轉 移，將反應控制在安全、可控的范圍之內，同時連續流反應的本質也可以保證重氮鹽在生產 后可以不經過停留而直接進入下步還原反應，該部分設計能夠有效的保證重氮鹽及重氮磺 酸鹽等不穩定中間體的積累，有效抑制了重氮鹽的分解、偶合等副反應的發生。而多溫區的 設定也保證了即使兩步反應的溫度不同也能夠實現安全、連續、穩定的生產。
眾所周知，傳統間歇釜氏的生產方式往往存在傳質傳熱效率低下的問題，重氮鹽 極不穩定的特點也使得制備重氮鹽的過程存在極大生產安全隱患，由于反應放熱十分劇 烈，在反應釜內局部熱點形成后會導致大量的重氮鹽分解變成雜質，影響產品的質量，更嚴 重者甚至會進一步引發重氮鹽的爆炸，該類反應在化工生產領域被歸類為“危險工藝”，而 受限于反應原子經濟性和過程實用性等因素，這些“危險工藝”的替代方法往往成本高昂且 路線更長。而微通道反應器因為其設計的獨特性能夠很好的避免本提案中涉及的化學反應 在反應釜中操作時存在的種種缺陷，對比后本發明產生了如下有益的技術效果：
1).借助于微通道反應器高效的傳質傳熱作用能夠將反應放出的熱量借助于導熱 介質及時帶走，將反應溫度始終控制在一個穩定、安全的范圍內，保證重氮鹽的制備及后續 反應過程中不會因為局部濃度過大或溫度過高而導致分解甚至爆炸。
2).通過流量栗及換熱器的調整可以實現工藝參數的精制控制，例如物料比，能夠 始終在線物料的理論混合，多溫區的設定也能夠保證不同的反應也能實現反應溫度控制十 分精確，而精制的控制反應的停留時間也從根本上保障了重氮鹽在反應完畢后馬上進行后 續的還原反應，幾乎不存在副反應，反應液中雜質同常規釜氏反應相比得到了大幅度下降， 所生產的產品純度高、收率高。
3).在線物料少，持液體積量通常只有常規反應釜的兩千分之一左右，安全系數提 高了20倍以上，發生危險的破壞力也呈幾何基數的下降，能夠真正實現連續流本質安全生 產。
4).沒有放大效應，可根據小試研究工藝直接進行連續流工業規模的放大生產，借 助于電子控制終端可實現一天24小試不間斷工業生產，提高設備使用效率，操作用工可減 少一半以上，生產成本得以降低，生產經濟性得到保障。
稱取對氨基苯磺酰胺80g加入800ml水中，隨后加入50ml的濃鹽酸并攪拌溶解作為 物料I，稱取32g的亞硝酸鈉溶解于500ml水中作為物料II，稱取氯化亞錫220g溶解與800ml 的濃鹽酸中作為物料III，控制計量栗A使物料I的流速為16ml/min，控制計量栗B使物料II 的流速為l〇ml/min，控制計量栗C使物料III的流速為16ml/min，亞硝酸鈉與對氨基苯磺酰 胺的摩爾比為1:1，氯化亞錫與對氨基苯磺酰胺的摩爾比為2.5:1，重氮化反應的停留時間 為56秒，重氮鹽還原反應的停留時間為41秒，溫區I的反應溫度為(TC，溫區II的反應溫度 為-10°C，收集從出口流出的反應液，(TC保溫攪拌1小時，過濾，200ml的乙醇洗滌濾餅，得到 白色固體50 °C下真空干燥8h后得到白色固體89.60g，收率86.22 %，液相純度99.17 %。