134678-17-4 / 拉米夫定的耐藥性

拉米夫定治療慢性乙型肝炎6個月后出現耐藥性，在亞洲慢性乙型肝炎病人用拉米夫定1年，對拉米夫定敏感性降低的病毒變異發生率267例中占14％；而另一報告LAM治療1年的耐藥發生率達39％。差異的原因包括檢測的靈敏性、病人是否經多次／多種抗病毒治療和基礎病毒水平等。免疫抑制病人耐藥性的發生率比免疫正常病人要高，肝移植后應用多種大劑量免疫抑制劑，對拉米夫定耐藥性的發生較早、發生率較高。

高危因素：耐藥性多發生在基礎病毒水平高、長期用藥、治療期間ALT增高的病人。

分子基礎：嗜肝DNA病毒的DNAp中有YMDD(酪氨酸—蛋氨酸—天門冬氨酸—天門冬氨酸)的保守區段，在LAM治療9—10個月后，可發生其中單一密碼子的變異，從而形成對LAM的耐藥性。早已報告人免疫缺陷病毒(HIV)反轉錄酶的這一特定部位的變異也與HIV對拉米夫定的耐藥性相關。

耐藥變異毒株的生物特性：體外試驗變異株與野毒株比較，對拉米夫定抗病毒效應的敏感性降低至1／300，HBV DNA減少僅1／7。

發生拉米夫定耐藥現象后，原來受到拉米夫定抑制的病毒又重新活動起來，由于病毒的重新活動，激發了機體的免疫系統，并使肝病復發。因此，臨床上首先發現的是乙肝病毒DNA重新轉陽及水平升高，繼之發生患者的轉氨酶升高，有的患者則轉氨酶可能升高不明顯，極少數嚴重的患者會出現肝病惡化。

小知識：

拉米夫定(Lamivudine)為抗病毒藥物，屬于核苷類逆轉錄酶抑制劑，對體外及實驗性感染動物體內的乙型肝炎病毒(HBV)有較強的抑制作用，可以抑制HIV病毒的合成；該藥物由葛蘭素史克公司集團生產。90年代初被歐洲、北美一些國家用來治療艾滋病的藥物，1990年代中期醫學專家因發現其對乙型肝炎病毒的DNA有抑制作用，1998年美國食品與藥品管理局（FDA）最先批準作為治療乙型肝炎治療藥。中國大陸的國家食品藥品監督管理局批準該藥進口主要用作乙型肝炎治療藥，中文商品名定為“賀普丁”，1999年正式開始于中國大陸境內銷售。經過10年的臨床驗證，拉米夫定是目前唯一被證實可以延緩肝炎肝硬化的進展，副作用少，花費少的藥物，目前全國有200萬的乙肝患者正在使用。

拉米夫定可在HBV感染細胞和正常細胞內代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制劑，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸鹽摻入到病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA的合成，而且不干擾正常細胞脫氧核苷的代謝，對哺乳動物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，對哺乳動物細胞DNA含量幾乎無影響。對線粒體的結構、DNA含量及功能無明顯的毒性。對大多數乙型肝炎患者的血清HBV-DNA檢測結果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV復制，其抑制作用持續于整個治療過程。同時使血清轉氨酶降至正常，長期應用可顯著改善肝臟壞死炎癥性改變并減輕或阻止肝臟纖維化的進展。