5445-44-3 / O-芐基-DL-絲氨酸的制備

背景及概述

O-芐基-DL-絲氨酸既是一種重要的藥物中間體，也是合成多肽的重要中間體。O-芐基-DL-絲氨酸衍生物可作為拮抗劑用于心血管疾病、骨質疏松和炎癥的治療，還可以預防和治療由細胞粘附異常而導致的腫瘤，尤其是不斷發展性腫瘤的轉移；另外，又可作為興奮劑，促進損傷的器官與組織的再生、傷口的愈合等，具有廣泛的生物學功能。因此研究O-芐基-DL-絲氨酸的合成具有重要意義。O-芐基-DL-絲氨酸英文名稱：O-Benzyl-DL-Serine，CAS號：5445-44-3，分子式：C10H13NO3，分子量：195.215，密度：1.217g/cm3，沸點：359.1ºCat760mmHg，熔點：-227ºC(dec.)。

制備

最初，O-芐基-DL-絲氨酸是通過溴化處理丙烯酸甲酯，并經酰基轉移酶進行外消旋拆分制得N-叔丁氧羰基-0-芐基-DL-絲氨酸，后經酸水解制得。但是，該方法制備N-叔丁氧羰基-0-芐基-DL-絲氨酸的過程中，需要對N端進行特殊的保護處理，所使用的酶較為昂貴，而且產品的制備和純化過程相當繁瑣。后來，發展了一種芐化處理N-叔丁氧羰基-DL-絲氨酸的方法制備N-叔丁氧羰基-O-芐基-DL-絲氨酸。他們用金屬鈉和液氨作為強堿，在-70℃下將N-叔丁氧羰基-DL-絲氨酸處理后，再與芐溴在-50~-30℃下反應1小時制得N-叔丁氧羰基-O-芐基-L-絲氨酸，收率為45％。相對于早期報道的酶處理方法來說，這種芐化方法要經濟得多，但由于反應所需溫度太低，該方法不適合工業上大規模生產N-叔丁氧羰基-O-芐基-DL-絲氨酸。目前，工業上普遍采用的方法是將N-叔丁氧羰基-DL-絲氨酸在N，N-二甲基甲酰胺溶液中用NaH處理后，再與芐溴在0℃下發生反應制備N-叔丁氧羰基-O-芐基-DL-絲氨酸，收率為54％。該方法用NaH代替作為堿，反應可在更溫和的條件下進行[1]。但是，原料NaH和反應過程中產生的氫氣存在很大的安全風險。其合成反應式如下圖：

圖1 O-芐基-DL-絲氨酸合成反應式

N-叔丁氧羰基-DL-絲氨酸的合成

105g絲氨酸溶解于100mL的NaOH溶液，順序加入200mL四氫呋喃和250g二碳酸二叔丁酯，控制pH值為8-9，反應12h后，用乙酸乙酯萃取2次，每次500mL；再用HCI酸化水相至pH值為1-2，乙酸乙酯萃取產品3次，每次500mL；合并酯層，用飽和鹽水洗滌2次，每次200m1。用無水硫酸鈉干燥12h，過濾，濃縮結晶，40-50℃烘干。

N-叔丁氧羰基-O-芐基-DL-絲氨酸的合成

將20．5gN-叔丁氧羰基-DL-絲氨酸溶于200mL四氫呋喃中，加入27．59叔戊醇鈉，室溫攪拌10分鐘用冰水浴將反應體系冷卻到0℃，滴加20g芐溴，并不斷攪拌．撤去冰浴，室溫繼續攪拌30rain，隨后，向反應體系加300mL去離子水，用石油醚萃取3次，每次加石油醚300mL；把水層酸化至pH=2，用乙酸乙酯萃取產品2次，每次加乙酸乙酯200mL；再用200mL飽和食鹽水分兩次洗滌酯層；最后用100g無水硫酸鈉干燥過夜，過濾、濃縮、結晶、烘干，得到白色結晶狀產品15．7g，產率為53％。

O-芐基-DL-絲氨酸的合成

3g N-叔丁氧羰基-O-芐基-DL-絲氨酸溶解于115ml10％Na2C03中，冷卻到．4～0℃，11．2g Fmoc-CI溶解于35．0ml丙酮滴加到體系中，滴加完畢，冰浴攪拌30min，然后室溫攪拌2．0h。用薄層色譜監控反應進度，反應完畢，倒入400ml水中，乙醚萃取兩次，冷卻并用濃鹽酸調節pH2左右，析出大量白色固體，用50ml乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，用石油醚析出，得到O-芐基-DL-絲氨酸。

參考文獻

[1] Effenberger, Franz; Zoller, Gerhard Tetrahedron, 1988 , vol. 44, # 17 p. 5573 - 5582