125-71-3 / 右美沙芬

【背景及概述】^[1][2]

感冒，是由多種病毒引起的上呼吸道感染，俗稱“傷風”，是四季均可發生的常見呼吸道疾病。具有廣泛的流行性和傳染性，若不及時控制，可以引起并發癥如病毒性肺炎、心肌炎等，嚴重危害人類健康。感冒臨床上又分為普通感冒與流行性感冒。支氣管炎是冬季中老年人的常見病，多因急性支氣管炎未及時治愈轉變而成。據統計，我國50歲以上中老年人發病率為15％～30％左右。臨床上常表現為咳嗽、咳痰，或伴有氣短、喘息等，嚴重者可并發肺氣腫、肺心病等。感冒和支氣管炎的癥狀大多以咳嗽、咯痰為主要癥狀。咳嗽是呼吸系統受到刺激時所產生的一種防御性反射活動，痰是呼吸道炎癥的產物，可刺激呼吸道粘膜引起咳嗽，并加重感染。因此，必須使用鎮咳祛痰藥以緩解病情。

右美沙芬((+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α，13α，14α)-嗎喃)為嗎啡類左嗎喃甲基醚的右旋異構體，通過抑制延髓咳嗽中樞而發揮中樞性鎮咳作用，是一種強力中樞性鎮咳藥，其鎮咳強度與可待因相等或略強。由于該品種耐藥性及成癮性均較低，因而是一種適合長期服用或高劑量使用的鎮咳藥物。該藥已經被多國藥典收載，也是我國在該領域需要重點發展的重要品種之一。

【規格】^[3]

片劑15毫克；

口服液：120毫升：180毫克；

糖漿：100ml含氫溴酸右美沙芬0.3克，愈創木酚甘油醚2.0克。

【用法用量】^[3]

片劑：口服。成人，一次1～2片，一日3～4次。

口服液：口服。12歲以上兒童及成人：一次10-20毫升（2-4瓶蓋），一日3-4次。瓶蓋可做量杯用，每蓋至刻線5毫升。

糖漿：口服。成人一次10 毫升，一日3次，24小時不超過4次。

【適應癥】^[3]

右美沙芬用于干咳，包括上呼吸道感染（如感冒和咽炎）、支氣管炎等引起的咳嗽。

【藥理作用及作用機制】 ^[3]

右美沙芬為中樞性鎮咳藥，可抑制延腦咳嗽中樞而產生鎮咳作用。其鎮咳作用與可待 因相等或稍強。一般治療劑量不抑制呼吸，長期服用無成癮性和耐受性。

【不良反應】^[3]

右美沙芬可見頭暈、頭痛、嗜睡、易激動、噯氣、食欲缺乏、便秘、惡心、皮膚過敏等，但不影響療效。停藥后上述反應可自行消失。過量可引起神志不清，支氣管痙攣，呼吸抑制。

【藥物相互作用】^{[ 3]}

1. 不得與單胺氧化酶抑制劑及抗抑郁藥并用。

2. 右美沙芬不宜與乙醇及其他中樞神經系統抑制藥物并用，因可增強對中樞的抑制作用。

3. 如與其他藥物同時使用可能會發生藥物相互作用，詳情請咨詢醫師或藥師。

【注意事項】^[3]

1.用藥7天，癥狀未緩解，請咨詢醫師或藥師。

2.哮喘患者、痰多的患者、肝腎功能不全患者慎用。

3.服藥期間不得駕駛機、車、船、從事高空作業、機械作業及操作精密儀器。

4.對本品過敏者禁用，過敏體質者慎用。

5.本品性狀發生改變時禁止使用。

6.請將本品放在兒童不能接觸的地方。

7.兒童必須在成人監護下使用。

8.如正在使用其他藥品，使用本品前請咨詢醫師或藥師。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[3]

妊娠3個月內婦女、有精神病史者及哺乳期婦女禁用。

【兒童用藥】^[3]

兒童用量請咨詢醫師或藥師

【制備】^[2][3]

方法1：首先合成關鍵中間體 1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(III)，通過N-甲基化反應和手性拆分 得到單一的光學異構的中間體(IV)，該中間體(IV)經過酸催化的成環反應得到 中間體(+)-3-羥基-17-甲基-(9α，13α，14α)-嗎喃(II)，中間體(II)再通過O-甲基化 反應得到目標產物右美沙芬(I)。

方法2：用右美沙芬中間體(+)-3-羥基-17-甲基-(9α，13α，14α)-嗎喃(II)和碳酸二甲酯 (DMC)在催化劑作用下，選擇性地進行O-甲基化反應而生成所述右美沙芬(I)：

方法3：用右美沙芬中間體 (+)?1?(4?甲氧基)芐基?1，2，3，4，5，6，7，8?八氫異喹啉(II)與芐基化試劑在堿性條件下進行N?芐基化反應，生成(+)?1?(4?甲氧基)芐基?N?芐基?1，2，3，4，5，6，7，8?八氫異喹啉(III)；所述(+)?1?(4?甲氧基) 芐基?N?芐基?1，2，3，4，5，6，7，8?八氫異喹啉(III)通過酸性環化反應得到(+)?3?羥基?17?芐基?(9α，13α，14α)?嗎喃(IV)；所述(+)?3?羥基?17?芐基?(9α，13α，14α)?嗎喃(IV)通過與硫酸二甲酯或鹵 代甲烷反應，同時進行O?甲基化及N?甲基化反應，生成(+)?3?羥基?17?芐基?17?甲基 ?(9α，13α，14α)?嗎喃季銨鹽(V)，所述(+)?3?羥基?17?芐基?17?甲基?(9α，13α，14α)?嗎喃季銨鹽(V)通 過催化氫化反應脫除芐基，得到所述右美沙芬((+)?3?甲氧基?17?甲基?(9α，13α，14α)?嗎喃)：

【主要參考資料】

[1] 程雪翔.一種復方氫溴酸右美沙芬制劑的質量控制方法. CN201010579843.3，申請日2010-12-01

[2] 許學農；蘇健；冷秀云；張佳生；張愛青；舒亮.右美沙芬的制備方法. CN201210405684.4，申請日2012-10-23

[3] 許學農；蘇健；王喆；冷秀云；李根發；薛佳.一種右美沙芬的制備方法. CN201310004262.0，申請日2013-01-07