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70458-96-7 / 諾氟沙星的制備方法

背景及概述[1]

諾氟沙星(Norfloxacin),又名氟哌酸,化學名:1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸,是第3代喹諾酮類抗菌藥物,具有廣譜抗菌作用,對大腸桿菌、肺炎桿菌、產氣桿菌、陰溝桿菌、變形桿菌、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬、枸櫞酸桿菌屬及沙雷氏菌屬等遙植樹菌科細菌具有強大的抗菌作用。諾氟沙星體外對多重耐藥菌亦具抗菌活性。對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。由于諾氟沙星具有生物利用度高、組織滲透性好、與其他抗菌素無交叉耐藥性、副作用小及口服吸收快等特點,臨床上被廣泛用于治療敏感菌所致泌尿系統、腸道、呼吸系統、外科、婦科、五官科及皮膚科等感染性疾病。

諾氟沙星的制備方法

制備[1-2]

報道一、

在四口燒瓶中投入30g(0.111mol)1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸、60g哌嗪(0.697mol)、75g異戊醇、1.5g三氯化鋁(0.0112mol),升溫至100℃保溫12小時,然后加入4.5g氫氧化鈉(0.113mol),減壓回收至干,向殘余物中加入150g水,4.5g氫氧化鈉(0.113mol),0.1g活性碳,升溫至90℃保溫30分鐘,過濾,得到的濾液,調PH至中性,冷卻至室溫抽濾,濾餅100℃烘干得到產品31.6g,液相檢測含量99.5%,其中6位氟取代異構體含量0.1%。收率88.9%。

報道二、

步驟(1)常溫下,將2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三正丁胺36g(0.195mol)加入反應瓶,攪拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯25.5g(0.178mol),反應自行放熱,冷水降溫控制反應溫度70℃左右,待溫度穩定后再保溫攪拌1小時,反應結束。反應液中加入二甲苯200ml與蒸餾水100ml,加鹽酸調節pH至1~2,分液取有機層,水洗至中性,蒸除剩余水分后轉移至另一反應瓶,控制15℃下滴加乙胺8.7g(0.194mol),并通入CO2氣體,控制反應壓力為2atm,HPLC跟蹤,反應完全后,蒸餾回收N,N-二甲胺絡合物,得母液備用。

步驟(2)在反應瓶中加入二甲苯200ml和氫氧化鈉15g(0.375mol),升溫至125~130℃,攪拌下將上述制得的母液滴加到反應液中,滴加的同時蒸出反應產生的低沸物,保溫反應,HPLC跟蹤至反應完全后,再減壓回收二甲苯至干,得到有機鹽(1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽Ⅰ)63g;在上述有機鹽中加入哌嗪15.1g(0.176mol),AlCl3固體2g(0.015mol)和乙醇200ml,控制溫度85℃,保溫反應8小時,待哌嗪取代完全后,冷卻,過濾得固體,固體再溶解于稀鹽酸中,經堿調節pH7.2~7.3,靜置、過濾得粗品,經乙醇重結晶得諾氟沙星成品43.4g,收率77.3﹪。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201110122419.0一種諾氟沙星的化學制備方法

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201410532023.7 一種諾氟沙星、環丙沙星及恩諾沙星的制備方法

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