161511-85-9 / (S)-1-BOC-2-氮雜環丁烷甲醇的制備

背景及概述

氮雜環丁烷(Azetidine)是重要的飽和四元含氮雜環化合物。1888年，Gabriel和Weiner首次利用化學方法合成得到氮雜環丁烷。經過130年的發展，目前開發了一系列的合成方法。還發現氮雜環丁烷結構作為重要活性單元廣泛存在于許多天然和合成生物活性或藥物活性化合物的分子結構中。L-氮雜環丁烷-2-羧酸(又稱S-氮雜環丁烷-2-羧酸，通常也叫做L-Aze或L-A-2-C)是一種極為重要的醫藥中間體。(S)-1-BOC-2-氮雜環丁烷甲醇英文名稱：(S)-1-Boc-2-Azetidinemethanol，中文別名：(S)-1-Boc-2-吖丁啶甲醇，CAS號：161511-85-9，分子式：C9H17NO3，分子量：187.236，密度：1.05，沸點：270.3ºCat760mmHg。

制備

以2-吡咯烷酮為原料，分別經過硫酸二甲酯和三乙基氧氟硼酸鹽處理后得到2-甲氧基吡咯啉和2-乙氧基-1-吡咯啉，產物回流得到3-溴-2-烷氧基-1-吡咯啉，最后通過在堿液中回流發生環化反應得到L-氮雜環丁烷-2-羧酸，經還原制備L-氮雜環丁烷-2-羥基，再與二碳酸二叔丁酯反應制備(S)-1-BOC-2-氮雜環丁烷甲醇[1]。合成反應式如下圖：

圖1 (S)-1-BOC-2-氮雜環丁烷甲醇合成反應式

以2-吡咯烷酮為原料，分別經過硫酸二甲酯和三乙基氧氟硼酸鹽處理后得到2-甲氧基吡咯啉和2-乙氧基-1-吡咯啉，產物與等量的N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)在四氯化碳溶劑中回流得到3-溴-2-烷氧基-1-吡咯啉，該步收率可達45～50%。該溴代產物在稀鹽酸處理下容易發生開環反應生成γ-氨基-溴丁酸，并經過重結晶提純后再滴加至熱堿溶液中反應得到L-氮雜環丁烷-2-羧酸。

將S-氮雜環丁烷-2-羧酸置于甲醇溶液中。加入鈀碳，通入氫氣，回流反應過夜，冷卻到室溫，過濾，洗滌，收集沉淀，干燥得L-氮雜環丁烷-2-羥基。將L-氮雜環丁烷-2-羥基加入到等物質的量二碳酸二叔丁酯的甲醇溶液，加熱到40-60℃，促使其溶解，再加入甲醇，攪拌1h，冷卻到室溫，繼續攪拌16h，真空下蒸除水，過濾，用異丙醇洗滌，干燥得(S)-1-BOC-2-氮雜環丁烷甲醇。

參考文獻

[1]KirkI．New use of melagatran: WO，2000041716［P］．2000-01-13．