119302-91-9 / 羅庫溴銨的制備

背景及概述^[1]

羅庫溴銨是一種非去極化神經肌肉阻滯劑，該藥物競爭性地與運動神經末梢突觸上的膽堿能受體結合，以拮抗乙酰膽堿的作用。在臨床作為全身麻醉的輔助劑進行常規的氣管內插管，并使骨骼肌在手術或機械呼吸時放松，以便于手術操作及提高機體的氣體交換。

制備^[1-2]

報道一、

將2β?(4?嗎啉基)?16β?(1?吡咯烷基)?5α?雄甾?3α?醇，17β?乙酸酯18g加入單口反應瓶中，加入粉碎至80～150目的甲殼素2g，無水硫酸鎂1g，二氯甲烷180ml和3?溴丙烯12ml，室溫攪拌8小時，用薄層層析(TLC)和HPLC(按EP6.0檢測羅庫溴銨相關雜質的條件進行)監測反應進程，待原料在HPLC圖譜所占的峰面積的比例小于1％時，停止反應，將反應混合物過濾，然后回收二氯甲烷得油狀物。用30ml的二氯甲烷溶解該油狀物，在不斷攪拌下將所得溶液加入400ml乙酸乙酯，攪拌10分鐘后。濾出固體，投入CO₂超臨界萃取釜，釜內溫度調節為25℃，向釜內通入二氧化，壓力調節為9MP；然后再調節溫度為30℃，微調壓力為12MP，萃取2個小時，得產物羅庫溴銨19.7g。

按EP6.0檢測有關雜質的HPLC的條件進行檢測，得到主峰面積為99.7％；參照US2006/0058275檢測殘留溶劑的條件，用氣相色譜對二氯甲烷、乙酸乙酯、3?溴丙烯進行檢查。二氯甲烷和3?溴丙烯沒有被檢出，乙酸乙酯的含量低于400ppm。

報道二、

制備羅庫溴銨粗品：參照專利US2006/0058275實施例3，將原料(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-嗎啉代)-16-(1-吡咯基)-雄甾-3,17-二醇-17-乙酸酯（30g）、3-溴丙烯（78ml）加入到120ml乙腈中，室溫下攪拌反應3小時，反應結束后，將反應液慢慢加入到720ml劇烈攪拌的乙醚中，然后，將析出的羅庫溴銨過濾，60℃真空干燥過夜后。經檢測，羅庫溴銨粗品中雜質A含量0.08%，雜質C未檢出，總雜質0.35%，水分3.25%，乙腈殘留1700ppm，乙醚殘留6600ppm，3-溴丙烯殘留473ppm。

步驟1：將所得粗品10.0g溶于80ml二氯甲烷中，加入氧化鋁8.0g，劇烈攪拌2小時，先用濾紙過濾一遍，再用有機濾膜過濾一遍，將所得濾液滴加到500ml劇烈攪拌的乙醚中，氮氣保護下過濾；

步驟2：向500ml單口瓶中加入去離子水100ml，小心加入10%稀醋酸調溶液pH=4.2，然后將所得濾餅加入到上述溶液中，振蕩溶解，倒入到培養皿中，將培養皿放入到凍干箱內，2小時內降溫到-40℃以下，使其快速凍結。抽真空，30分鐘內使箱內大氣壓達到1.33pa。保溫真空干燥48小時以上，直至水分≤1.0%，最后得到羅庫溴銨8.6g。

經檢測，制得的羅庫溴銨雜質A0.05%，雜質C0.03%，總雜0.21%，水分0.58%，乙腈殘留65ppm，二氯甲烷殘留105ppm，乙醚殘留368ppm，3-溴丙烯殘留未檢出。

按照現行歐洲藥典EP7.5貯存方法，室溫下密封避光放置三個月，雜質總量未見明顯變化。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN200910018313.9一種制備高純度羅庫溴銨的工藝

[2][中國發明,中國發明授權]CN201310407950.1高純度、高穩定性羅庫溴銨的制備方法