119302-91-9 / 羅庫(kù)溴銨為目前起效最快的一種非去極化肌松藥

【背景及概述】^[1][2]

羅庫(kù)溴銨(rocuronium bromide)，商品名為愛(ài)可松，化學(xué)名為1-[ (2β ，3 α，5α，16β ，17β)-17-乙酰氧基-3-羥基-2-(4-嗎啉基)雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物。該藥于1994 年6 月由Organon 公司在美國(guó)首次上市，是新的甾體類非去極化中效肌松藥。它通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性機(jī)制與乙酰膽堿受體結(jié)合，阻止離子通道的激活以及細(xì)胞膜的去極化，達(dá)到松弛肌肉的效果。因具有起效快、體內(nèi)無(wú)蓄積、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)被廣泛用于臨床外科手術(shù)。羅庫(kù)溴銨的特點(diǎn)還體現(xiàn)在心血管的穩(wěn)定性及沒(méi)有組胺的釋放或其他不良反應(yīng)，從而可最大限度地提高病人手術(shù)過(guò)程的安全性。羅庫(kù)溴銨在1998 年就成為世界銷(xiāo)售領(lǐng)域領(lǐng)先的500 種處方藥物之一，近十年來(lái)，其安全性與有效性在同類藥物中的優(yōu)勢(shì)進(jìn)一步得到了臨床研究和應(yīng)用的證實(shí)。

羅庫(kù)溴銨為目前起效最快的一種非去極化肌松藥。一次給予0.6 mg /kg 羅庫(kù)溴銨可在1 min 內(nèi)使患者達(dá)到肌肉松弛，臨床上常常用于反流、誤吸患者。然而，靜注羅庫(kù)溴銨時(shí)常常伴有注射部位疼痛，其發(fā)生率為50%～80%。即使在患者意識(shí)消失以后，也會(huì)因?yàn)樘弁炊霈F(xiàn)注射側(cè)肢體屈曲、退縮，甚至影響身體其他部位的活動(dòng)，進(jìn)而導(dǎo)致靜脈穿刺針移位或脫出，對(duì)麻醉管理造成困難，甚至危及患者生命。羅庫(kù)溴銨注射痛的發(fā)生機(jī)制仍然不清楚，藥物和非藥物的預(yù)防方法都只能在一定程度上減輕注射痛。需要更多的研究以尋求更經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便、有效的預(yù)防方法。

【結(jié)構(gòu)】^[3]

【適應(yīng)癥】^[3]

羅庫(kù)溴銨為全身麻醉輔助用藥，用于常規(guī)誘導(dǎo)麻醉期間氣管插管，以及維持術(shù)中骨骼肌松弛。

【規(guī)格】^[3]

注射劑：5ml：50mg

【用法用量】^[3]

常規(guī)麻醉中羅庫(kù)溴銨的標(biāo)準(zhǔn)插管劑量為0.6mg/kg，60秒內(nèi)在幾乎所有病人中可提供滿意的插管條件。

維持劑量：羅庫(kù)溴銨推薦的維持劑量為0.15mg/kg，在長(zhǎng)時(shí)間吸入麻醉病人可適當(dāng)減少至0.075-0.1mg/kg。最好在肌肉顫搐恢復(fù)至對(duì)照值的25%或?qū)?個(gè)成串刺激具有2-3個(gè)反應(yīng)時(shí)給予維持劑量。

連續(xù)輸注：若連續(xù)輸注羅庫(kù)溴銨，建議先靜注負(fù)荷劑量0.6mg/kg，當(dāng)肌松開(kāi)始恢復(fù)時(shí)再行連續(xù)輸注。適當(dāng)調(diào)整輸注速率，使肌肉顫搐高度維持在對(duì)照的10%左右或維持于對(duì)4個(gè)成串刺激保持1-2個(gè)反應(yīng)。在成人靜脈麻醉下，維持該水平肌松時(shí)的滴注速率范圍為5-10ug/kg/min，吸入麻醉下5-6ug/kg/min。

【藥理作用】 ^[3]

羅庫(kù)溴銨是一起效迅速、中時(shí)效的非去極化肌松藥，具有該類藥物所有的藥理作用特性，箭毒樣作用。通過(guò)與運(yùn)動(dòng)終板處N型乙酰膽堿受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合產(chǎn)生作用。其作用可被乙酰膽堿酯酶抑制劑如新斯的明、依酚氯銨和吡啶斯的明所拮抗。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[4]

給病人應(yīng)用羅庫(kù)溴銨600μg /kg，其臨床作用時(shí)間和體內(nèi)作用時(shí)間分別為24～ 40min和35～54min，恢復(fù)時(shí)間為8～17min。恢復(fù)時(shí)間和體內(nèi)作用時(shí)間基本與上述結(jié)果接近，但臨床肌松時(shí)間較短。據(jù)知增大羅庫(kù)溴銨用量能明顯延長(zhǎng)其臨床肌松時(shí)間，但對(duì)恢復(fù)速率無(wú)明顯影響。研究證實(shí)，女性患者對(duì)羅庫(kù)溴銨較男性患者更為敏感。與男性患者相比，女性患者的ED₅₀、ED₉₀和ED₉₅分別降低22. 1%、28. 5%和28. 9%。應(yīng)用同等劑量的羅庫(kù)溴銨后，女性患者的高峰時(shí)間、臨床肌松時(shí)間和體內(nèi)作用時(shí)間較男性患者分別延長(zhǎng)90. 8%、55. 2%和41. 6%。既往研究證實(shí)，女性患者對(duì)維庫(kù)溴銨較男性更為敏感。

達(dá)同樣程度神經(jīng)肌肉阻滯，女性患者所需的維庫(kù)溴銨用量較男性患者大約降低22%。應(yīng)用維庫(kù)溴銨0. 1mg /kg 后，男性患者的插管條件較女性患者差。另外應(yīng)用同等劑量的潘庫(kù)溴銨后，女性患者的起效時(shí)間較男性患者短。女性對(duì)羅庫(kù)溴銨更為敏感的確切機(jī)制仍不清楚。但可能與女性患者有較低的血漿總蛋白( 60. 4± 9. 1 /64. 2± 12. 6g /L，P < 0. 05)和較低的血漿白蛋白( 34. 8± 8. 7 /45. 6± 10. 6g /L，P < 0. 05)有關(guān)。有資料表明，72%的羅庫(kù)溴銨與血漿蛋白結(jié)合，在血漿蛋白較低的女性患者，給藥后羅庫(kù)溴銨的血游離分?jǐn)?shù)和游離藥物濃度增加，從而作用增強(qiáng)。另外也可能與女性患者體脂含量較高和肌肉/體重比率較低等因素有關(guān)，據(jù)知患者體脂較少和肌肉比重增加所需的肌松藥劑量增大。

【藥物相互作用】^[3]

1. 增強(qiáng)作用：鹵化揮發(fā)性麻醉劑和乙醚。 其他非去極化肌松藥。 大劑量硫噴妥鈉，甲乙炔巴比妥鈉，氯胺酮、芬太尼、γ-羥基丁酸鈉、依托醚酯及異丙酚等。預(yù)先給予琥珀酰膽堿。其他藥物：抗生素：氨基甙類、lincosamide和多肽類抗生素、酰氨-青霉素族抗生素、四環(huán)素和大劑量甲硝唑等。利尿藥、硫胺、單胺氧化酶抑制劑、奎尼丁、魚(yú)精蛋白、α-受體阻斷劑、鎂鹽，鈣離子阻斷劑和鋰鹽等。

2. 減弱作用： 新斯的明、依酚氯銨、吡啶斯的明、氨基吡啶衍生物。 長(zhǎng)期應(yīng)用類固醇激素、苯妥英鈉或酰胺咪嗪。去甲腎上腺素、硫唑嘌、茶堿、氯化鈣等。

3. 配伍禁忌：當(dāng)羅庫(kù)溴銨加入含有下列藥物的液體時(shí)，存在著物理學(xué)上的配伍禁忌：兩性霉素、硫唑嘌呤、頭孢唑啉、鄰氯青霉素、地塞米松、地西泮、依諾昔酮、紅霉素、法莫替丁、速尿、加拉碘銨、琥珀酸鈉氫化可的松、胰島素、甲乙炔巴比妥、甲基強(qiáng)的松龍、琥珀酸鈉強(qiáng)的松龍、硫噴妥鈉、三甲氧芐氨嘧啶及萬(wàn)古霉素。羅庫(kù)溴銨也與英脫利匹特有配伍禁忌。

【不良反應(yīng)】^[3]

1. 最常發(fā)生的不良反應(yīng)(ADRs)包括注射部位疼痛/反應(yīng)，生命體征的改變和神經(jīng)肌肉阻滯作用的延長(zhǎng)。上市后監(jiān)測(cè)期間最常報(bào)告的嚴(yán)重ADR是過(guò)敏和類過(guò)敏反應(yīng)以及相關(guān)的癥狀。臨床研究中，用異丙酚作為快速順序誘導(dǎo)麻醉時(shí)，16%的患者觀察到注射部位疼痛，用芬太尼與硫噴妥鈉快速順序誘導(dǎo)麻醉時(shí)，少于0.5%患者觀察到注射部位疼痛。

2. 類效應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)盡管非常罕見(jiàn)，但已有包括愛(ài)可松在內(nèi)的神經(jīng)肌肉阻滯藥物產(chǎn)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的病例報(bào)道。

3. 藥物藥理作用延長(zhǎng)，超過(guò)所需作用時(shí)間。這種作用會(huì)有不同的臨床表現(xiàn)，從骨骼肌無(wú)力到因長(zhǎng)時(shí)間的深度骨骼肌麻痹而導(dǎo)致呼吸功能不全或呼吸暫停。

【注意事項(xiàng)】^[3]

1. 由于愛(ài)可松可導(dǎo)致呼吸肌麻痹，必須對(duì)使用此藥的患者進(jìn)行通氣支持，直至自主呼吸充分恢復(fù)。

2. 愛(ài)可松存在殘余箭毒化作用。為了預(yù)防由于殘余箭毒化作用導(dǎo)致的并發(fā)癥，推薦僅在患者完全從神經(jīng)肌肉阻滯作用中恢復(fù)后再拔管。也應(yīng)考慮到術(shù)后拔管以后其他可能導(dǎo)致殘余箭毒化作用的因素

3. 使用神經(jīng)肌肉阻滯藥物后可能出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。應(yīng)始終針對(duì)這種反應(yīng)采取預(yù)防措施注射部位和全身的組胺釋放。因此當(dāng)使用該類藥物時(shí)，應(yīng)時(shí)刻注意可能在注射部位發(fā)生瘙癢。

4. 通常在重癥監(jiān)護(hù)病房 (ICU) 內(nèi)長(zhǎng)期使用神經(jīng)肌肉阻滯藥物后，會(huì)使麻痹和/或骨骼肌無(wú)力的時(shí)間延長(zhǎng)。為了有助于避免可能出現(xiàn)的神經(jīng)肌肉阻滯延長(zhǎng)和/或用藥過(guò)量，強(qiáng)烈建議在使用神經(jīng)肌肉阻滯藥物的整個(gè)過(guò)程中監(jiān)測(cè)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)情況。另外，患者還應(yīng)該在神經(jīng)肌肉阻滯過(guò)程中接受適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛和鎮(zhèn)靜劑治療。

5. 對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響：由于愛(ài)可松是作為全麻的輔助用藥，因此對(duì)于能走動(dòng)的患者來(lái)說(shuō)，全麻后應(yīng)采取常規(guī)的預(yù)防性措施。

6. 愛(ài)可松不應(yīng)與其他藥物混合使用。如果愛(ài)可松與其他藥物共用同一個(gè)輸液管，在使用愛(ài)可松和已被證實(shí)與愛(ài)可松存在配伍禁忌的藥物或配伍關(guān)系未確定的藥物時(shí)，充分沖洗輸液管非常重要，例如使用0.9%的NaCl。

【制備】^[1][5]

方法1：以表雄酮(2)為起始原料與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)生成表雄酮對(duì)甲苯磺酸酯(3)，經(jīng)消去反應(yīng)得4 ；4 與溴化銅在甲醇中回流反應(yīng)得16α-溴代物5，在氯仿中用間氯過(guò)氧苯甲酸氧化得2α，α-環(huán)氧化物6，接著用吡咯烷取代16α-溴生成16β-吡咯烷取代物7 ；7 在甲醇中用硼氫化鈉還原17-羰基得2α，3 α-環(huán)氧-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-17β-醇(8)，然后在含水的嗎啡啉中回流得2β-(4-嗎:基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾烷-3α，17 β-二醇(9)；室溫下用乙酸酐選擇性乙酰化17 β-羥基生成10 ；最后在二氯甲烷中用烯丙基溴烯丙基化得目標(biāo)化合物1 。

方法2：以表雄酮為起始原料，經(jīng)消除、溴代、環(huán)氧化、吡咯烷基化、還原、

開(kāi)環(huán)、乙酰化、烯丙基溴成季銨鹽共八步反應(yīng)合成了肌松藥羅庫(kù)溴銨。所得目標(biāo)化合物經(jīng)元素分析、質(zhì)譜、氫:核磁共振確認(rèn)，總收率達(dá)24. 77%。改進(jìn)后的合成方法及工藝降低了成本、簡(jiǎn)化了操作、提高了產(chǎn)率，更加適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

【主要參考資料】

[1] 張永明, 郭佳, 熊濤, 趙滟萍, 丁聰, & 李宗桃. (2008). 羅庫(kù)溴銨的合成研究.中國(guó)藥物化學(xué)雜志, (2008 年 06), 434-438.

[2] 古玲玲; 陳峰. 羅庫(kù)溴銨注射痛的預(yù)防研究進(jìn)展.山東醫(yī)藥, 2014, 54.11: 93-95.

[3] 注射液說(shuō)明書(shū)

[4] 薛富善, 安剛, 廖旭, & 羅來(lái)葵. (1998). 羅庫(kù)溴銨的藥效動(dòng)力學(xué)研究.臨床麻醉學(xué)雜志, (3), 17-19.

[5] 顧菲; 張雪梅; 郭東東.羅庫(kù)溴銨的合成工藝研究. 2011. PhD Thesis.