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155497-10-2 / (1-芐基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯的制備方法

背景及概述[1]

(1-芐基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯是一種吡咯烷胺類化合物。吡咯烷胺類化合物是一類重要的醫藥中間體,尤其是3-氨甲基吡咯烷(化合物1)在很多藥物分子中有很廣泛的應用。例如抗組胺藥物甲吡吩嗪,喹諾酮類殺菌藥物和具有抗HIV活性的藥物結構中都含有這個中間體。

(1-芐基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯的制備方法

制備[1]

步驟1、甲基?1?苯甲基?5?羰基吡咯烷?3?羧酸酯(8)的制備

在一個1L的三頸圓底燒瓶內加入衣康酸二甲酯(158.15g,1mol)和芐胺(107.15g,1mol),油浴升溫至90°攪拌反應。TLC監測反應完成后停止反應。冷卻至室溫,旋干,加入二氯甲烷500mL,稀鹽酸100mL,震蕩分層,分出有機層,加入飽和碳酸氫鈉溶液,震蕩分層,分出有機層,飽和氯化鈉溶液洗一遍,無水硫酸鈉干燥,旋干,用乙酸乙酯和石油醚重結晶得到200g產品,收率86%。

步驟2、(1?苯甲基吡咯烷?3?基)甲醇(9)的制備

在一個1L的三口圓底燒瓶內加入四氫鋁鋰(40g,1.07mol),冰浴下加入四氫呋喃1.2L,再加人化合物(8)(100g,0.43mol),撤去冰浴,油浴升溫至66°反應,TLC監測反應結束。冷卻到室溫,加入10%NaOH溶液,抽濾,濾液旋干,加入水200mL,碳酸鈉固體調PH至9?10,二氯甲烷萃取產物,飽和氯化鈉洗有機層,無水硫酸鈉干燥,旋干得到80g產品,收率97%。

步驟3、甲磺酸(1?苯甲基吡咯烷?3?基)甲酯(10)的制備

在一個1L的單口燒瓶內,加入化合物(9)(75g,0.39mol),三乙胺(47mL,59mol),甲磺酰氯(36mL,0.47mol),四氫呋喃375mL,室溫反應,TLC監測反應結束。加入飽和碳酸氫鈉溶液,使水相PH為7?8,乙酸乙酯萃取產物,用水洗有機層,飽和氯化鈉洗有機層,無水硫酸鈉干燥,旋干得到90g產品,收率86%。

步驟4、N?((1?苯甲基吡咯烷?3?基)甲基)?N?甲酰基甲酰胺的制備(11)

在500mL三口圓底燒瓶中,加入化合物(10)(53g,0.196mol),DMF200mL,二甲酰氨基鈉(24g,0.254mol),油浴升溫至80°反應,TLC監測反應結束。

加入水1L,用乙酸乙酯萃取產物,分出有機層,飽和氯化鈉溶液洗有機層,無水硫酸鈉干燥,旋干得到44.4g產品,收率92.7%。

步驟5、1?芐基?3?氨甲基吡咯烷(6)的制備

在裝有化合物(11)反應瓶內,加入乙醇330mL,濃鹽酸(38.7mL,0.464mol),TLC監測反應結束,旋干,得到34g產品,收率99.1%。

步驟6、(1-芐基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(12)的制備

在500mL圓底燒瓶內加入化合物(6)(40g,0.152mol),甲醇150mL,三乙胺(44mL,0.32mol),二碳酸二叔丁酯(36.5g,0.167mol),室溫攪拌,TLC監測反應結束,用鹽酸調PH至1?2,加入乙醚,振蕩分層,棄去有機相,水相用氫氧化鈉固體調PH至9?10,加入乙酸乙酯萃取產物,合并有機層,然后飽和食鹽水洗乙酸乙酯層,無水硫酸鈉干燥,旋干得到粗品后用乙酸乙酯/石油醚重結晶,得到20g產品,收率50%。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201010163408.2N-取代的3-氨甲基吡咯烷的制備方法

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