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351-04-2 / 2-氯-4-氟乙酰苯胺的制備

背景及概述[1][2]

隨著氟化學合成技術的進步及其作用機理的深入研究,發現了含氟農藥具有用量少、選擇性強、低殘留、易降解、對環境友好等優點,使其成為國內外新型農業開發領域的熱點之一。目前全球1300多個農藥原藥中,含氟農藥就占到了20%以上。而在含氟農藥中除草劑約占45%、殺蟲劑占33%、殺菌劑約占15%、其他占7%,含氟除草劑是近年來開發最多的,在近10年里開發出的除草劑含氟化合物占50%,而除草劑作為農藥的發展方向,可以看出含氟農藥已經成為世界農藥工業發展的重點。含氟農藥的深入開發,大大推動了含氟農藥中間體的開發與應用,使得含氟農藥及中間體行業得到了快速的發展。

2-氯-4-氟乙酰苯胺是一種含氟農藥的關鍵中間體,可以用于合成高效、無毒、低殘留的新型含氟農藥,該類新型農藥可廣泛應用于水稻、蔬菜、水果、甘蔗、玉米等農作物害蟲及蟑螂、白蟻等農業害蟲的防治,能夠有效防除對農藥具有抗性的害蟲,是甲胺磷等高毒農藥最佳的替代產品,對人畜比較安全,在多種害蟲同時發生時,可實現醫藥多治,取得較好的防治效果。

2-氯-4-氟乙酰苯胺的制備
2-氯-4-氟乙酰苯胺

制備[2]

經檢索,目前國內外在專利、非專利文獻上報道的2-氯-4-氟乙酰苯胺的制備方法較少,主要有以對氟苯胺為原料經氯化、乙酰化的制備方法和以2-氯乙酰苯胺為原料經氟化的制備方法。當前有文獻報道的制備方法主要如下:

1、以對氟苯胺為原料經乙酰化、氯化得產品

該工藝以對氟苯胺為起始原料,經醋酸酐或乙酰氯乙酰化為對氟乙酰苯胺后,再經過Br2氯化,由亞硫酸鈉或其他還原劑還原后,經過濾、洗滌、重結晶后,即可得到目標產物2-氯-4-氟乙酰苯胺(BFA)。該工藝方案具有原料易得、工藝科學、操作簡單,成本較低,且可以獲得高收率、高純度的2-氯-4-氟乙酰苯胺(BFA)。

2、以對氟苯胺為原料經氯化、乙酰化得產品

該方法為歐洲專利報道的合成方法,由對氟苯胺直接氯化得到2-氯-4-氟苯胺(BFA),再采用乙酰氯酰化,制得2-氯-4-氟乙酰苯胺(BFA),產率49%,這種方法的缺陷是首先需要得到含量相對較高的2-氯-4-氟苯胺(BFA),而采用直接氯化對氟苯胺時,其選擇性較差,由于氨基的存在,使得直接氯化時生成的主要產物為2,6-二氯-4-氟苯胺(BFA),該工藝方法不符合產業化生產的要求。

3、以對氟乙酰苯胺為原料經氯化得產品

該方法最早于1962年經MichaelJ.S開發,以對氟乙酰苯胺為原料,冰醋酸為反應溶劑,將Br2的醋酸溶液滴加到反應體系中,在60℃反應1小時,過濾后由乙醇水溶液重結晶,收率為94%。該方法具有工藝簡單,收率高的優點,但由于反應過程中生成的HBr不能繼續參與反應,從而使得氯原子經濟性較差,而且廢水處理壓力較大。

方法一:

步驟一、在的反應釜一中,先真空進料加入二氯乙烷作為溶劑;

步驟二、經計量罐A加入定量的對氟苯胺,加完后開啟攪拌裝置,使得對氟苯胺均勻混合在二氯乙烷中;

步驟三、向計量罐B中送入定量的醋酸酐,并開啟滴加裝置,向反應釜一中滴加醋酸酐,反應放熱;

步驟四、當醋酸酐與對氟苯胺的乙酰化反應完全后,往反應釜一夾套中通冷卻水,攪拌并在半小時內冷卻降溫;

步驟五、向計量罐C中送入經計量的Br2,開啟滴加裝置,向反應釜一中滴加Br2,氯化反應開始,保溫25—30℃;

步驟六、待Br2全部滴加完成后,將反應釜一中的物料轉移到反應釜二中,反應釜一重新進行步驟一至五,后續反應在反應釜二中進行;

步驟七、向與反應釜二連接的計量罐D中送入定量的過氧化氫,開啟攪拌的狀態下向反應釜二中滴加,滴加完全后,攪拌3小時;

步驟八、向與反應釜二連接的計量罐E中送入定量的預先配制好的亞硫酸鈉溶液,對反應釜二中氧化氯化反應后的合成液中的氧化性物質進行還原;

步驟九、將反應釜二中的反應產物和合成母液轉移至離心機中,進行離心過濾后,用定量二氯乙烷洗滌濾餅;

步驟十、將經洗滌后的濾餅加入反應釜中,加入定量的二氯乙烷進行重結晶提純后離心過濾,即可得到高純度的2-氯-4-氟乙酰苯胺。

2-氯-4-氟乙酰苯胺的制備

方法二:

在2000L的反應釜內,投入對氟苯胺355kg(3.2kmol),攪拌滴加乙酐333kg(3.3kmol),反應放熱升溫到105~110℃時,控制滴加速度,在該溫度范圍內1.5小時滴完,保溫1小時。取樣中控,原料對氟苯胺<0.5%,酰化反應結束,緩慢減壓蒸出乙酸(至-0.09Mpa無蒸出)。得到含量大于97wt%的副產乙酸。

在上述反應釜中趁熱投入氯苯800kg,然后冷卻至40~45℃投入氫氯酸(濃度為48wt%)648kg(3.8kmol),攪拌半小時后降溫至35~40℃開始滴加雙氧水(濃度為30wt%)544kg(4.8kmol),反應放熱,控制滴加速度使反應溫度在40~45℃,滴完后在該溫度下保溫3小時。取樣中控,中間體酰化物<0.5%,否則補加雙氧水直到合格,此時2,6-二氯-4-氟乙酰苯胺<0.1%。

降溫,在35℃以下滴加含40kg亞硫酸鈉的160kg水溶液,冷凍降溫到-5~5℃抽濾,用160kg冰氯苯淋洗得到粗品。

將粗品加入濃度為80wt%的甲醇水溶液溶清后,用濃度為30wt%的氫氧化鈉水溶液調節pH為7~8,冷卻至0℃結晶抽濾,少量溶劑洗滌,濾餅60℃干燥得632kg白色結晶成品,收率為85.2%,純度為99.8%(HPLC)。

主要參考資料

[1]尹麗華, & 姚路路. (2015). 2-溴4-氟乙酰苯胺的合成工藝研究綜述. 化工管理(6), 171-172.

[2]李曉旭. (2009). 幾種重要含氟中間體的合成研究. (Doctoral dissertation, 天津大學).

[3]鄔瑞斌, & 陸濤. (2007). 羅美昔布的合成研究. 藥學進展, 31(12), 573-575.

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