4618-18-2 / 乳果糖在腸外疾病中的作用

乳果糖作為益生元也可促進(jìn)雙歧桿菌等有益菌生長(zhǎng)，抑制致病菌如沙門(mén)氏菌生長(zhǎng)，恢復(fù)便秘患者的腸道菌群穩(wěn)態(tài)，從而改善腸道運(yùn)動(dòng)功能。乳果糖除了用于治療便秘外，還可應(yīng)用于肝膽胰疾病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征及慢性腎衰竭等腸外疾病治療。

腸外疾病中的作用

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是目前引起慢性肝病最常見(jiàn)原因，其特點(diǎn)是肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)異位蓄積，疾病可進(jìn)展至非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及肝硬化、甚至肝癌。現(xiàn)有研究證實(shí)腸道菌群失衡在NAFLD發(fā)病中起重要作用，因此從腸道入手治療NAFLD調(diào)整腸道微生態(tài)是脂肪肝的治療方法。

益生元是一種不被消化的碳水化合物，其在腸道發(fā)酵為短鏈脂肪酸（主要是乙酸鹽，丙酸鹽和丁酸鹽和其他代謝物，例如乳酸鹽），促進(jìn)腸道益生菌雙歧桿菌和乳酸桿菌生長(zhǎng)和活性。現(xiàn)有的研究已經(jīng)證實(shí)，包括菊粉，其他寡糖、乳果糖、抗性淀粉和膳食纖維等低聚果糖具有促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)的特性。

益生元主要通過(guò)以下幾種機(jī)制治療NAFLD：①調(diào)節(jié)脂肪合成酶基因表達(dá)以減少肝臟脂肪酸從頭合成途徑；②增加血液中胰高血糖樣肽-1和降低促食欲激素生長(zhǎng)素釋放肽以改善飽腹感、餐后血糖及胰島素調(diào)節(jié)腸道菌群，促進(jìn)益生菌雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長(zhǎng)及減少有害菌腸桿菌繁殖，維持腸道菌群平衡；④降低腸道pH值以減少腸源性有毒物質(zhì)氨的吸收；⑤通過(guò)胰高血糖樣肽-2調(diào)節(jié)上皮連接結(jié)構(gòu)維持腸道黏膜屏障完整性，減少內(nèi)毒素移位。

肝硬化患者常存在不同程度腸道菌群紊亂和腸道通透性增加，導(dǎo)致小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，易引起菌群移位及內(nèi)毒素血癥，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂，促進(jìn)和加重肝硬化各種并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展。自發(fā)性腹膜炎是肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥，現(xiàn)已經(jīng)明確小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，腸黏膜屏障的改變（結(jié)構(gòu)和功能）和局部免疫應(yīng)答的缺陷是肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎的主要致病機(jī)制。因此，早期積極控制感染和維持腸道菌群平衡是治療自發(fā)性腹膜炎的重要手段。研究顯示乳果糖具有促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，改善腸道通透性，從而阻止腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素移位作用。

乳果糖在治療肝硬化及其并發(fā)癥的可能機(jī)制是：①乳果糖導(dǎo)瀉作用，不易吸收的乳果糖在結(jié)腸內(nèi)被益生菌分解為乳酸和醋酸，使腸腔內(nèi)滲透壓升高，促進(jìn)腸蠕動(dòng)，促進(jìn)腸道內(nèi)毒素的排泄；②乳果糖酸化作用，降低腸道pH值，從而減少腸道的氨吸收；③乳果糖可減少氨的生成，增加細(xì)菌對(duì)含氮化合物的同化，且可抑制谷氨酰胺酶活性并干擾谷氨酰胺的腸吸收及其隨后的氨代謝；④益生元效應(yīng)，調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，可促進(jìn)益生菌如雙歧桿菌和乳桿菌的生長(zhǎng)，抑制致病菌生長(zhǎng)，減少氨及內(nèi)毒素的生成；⑤直接滅活內(nèi)毒素，改善腸道通透性，減少細(xì)菌及細(xì)菌產(chǎn)物的移位。

重癥急性胰腺炎早期存在腸道運(yùn)動(dòng)功能異常和腸道通透性增加，引起腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和細(xì)菌移位，導(dǎo)致腸源性?xún)?nèi)毒素血癥，并引起胰腺壞死和膿毒癥感染，其中腸源性感染是導(dǎo)致急性胰腺炎死亡的重要原因。恢復(fù)腸道屏障功能和防止腸道細(xì)菌移位，已成為防治急性胰腺炎并發(fā)癥和改善患者預(yù)后的重要手段。因此，乳果糖為急性胰腺炎治療的提供了一個(gè)新途徑。多項(xiàng)研究結(jié)果提示，乳果糖輔助治療可以有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，減少內(nèi)毒素吸收，恢復(fù)腸道黏膜屏障功能，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，最終促進(jìn)急性胰腺炎好轉(zhuǎn)。

膽汁酸是膽固醇代謝的主要產(chǎn)物，膽汁酸不僅有助于食物中脂類(lèi)物質(zhì)的消化和吸收，還可以作為體內(nèi)的信號(hào)分子，通過(guò)不同的信號(hào)分子途徑（如受體FXR及TGR5）參與調(diào)節(jié)膽固醇、脂類(lèi)和糖類(lèi)的代謝，同時(shí)抑制腸道細(xì)菌過(guò)度增殖和免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用。膽汁酸的代謝紊亂可引起腸道菌群失衡，在局部引起腸道炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生一系列肝毒性物質(zhì)通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，誘發(fā)肝臟損傷，甚至引起全身炎癥反應(yīng)。早期研究報(bào)道，乳果糖可通過(guò)刺激雙歧桿菌的生長(zhǎng)對(duì)腸道pH值進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，影響膽汁酸代謝。

梗阻性黃疸患者因膽汁不能順利進(jìn)入腸道，使腸道內(nèi)細(xì)菌繁殖增多，細(xì)菌和過(guò)量的內(nèi)毒素得通過(guò)腸肝循環(huán)引起肝臟和體循環(huán)中LPS增加，激活促炎細(xì)胞因子和炎癥因子，從而引起慢性肝病。乳果糖可積極影響阻塞性黃疽患者腸道微生物環(huán)境，維持正常腸道穩(wěn)態(tài)。

目前急性心肌梗死的治療是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）恢復(fù)缺血組織血液流動(dòng)，但同時(shí)可導(dǎo)致心肌再灌注損傷。缺血心肌的再灌注加速活性氧（ROS）產(chǎn)生，誘導(dǎo)心肌氧化應(yīng)激損傷，影響急性心肌梗死預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)新型抗氧化劑H₂可特異性減少有害的ROS，如自由基dotOH和過(guò)氧亞硝酸鹽（ONOO^-）產(chǎn)生，減少氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌損傷和梗死面積，而不影響血液動(dòng)力學(xué)，從而防止有害的左心室重塑。

因此，吸入H₂氣是減輕急性心肌梗死PCI后缺血再灌注損傷的有希望的策略。有文獻(xiàn)報(bào)道乳果糖可以經(jīng)腸道細(xì)菌作用產(chǎn)生H₂，抑制氧化應(yīng)激從而緩解腸道炎癥損傷，因此推測(cè)乳果糖也可以作為間接抗氧化劑用于急性心肌梗死PCI后的心肌缺血再灌注損傷防治。急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者便秘發(fā)生率較高，常可導(dǎo)致惡心心律失常、猝死等并發(fā)癥，采取乳果糖進(jìn)行早期預(yù)防可提高患者生活質(zhì)量，減少不良事件發(fā)生，改善疾病預(yù)后。

研究人員推測(cè)乳果糖治療慢性腎功能不全的可能機(jī)制是其導(dǎo)瀉作用促進(jìn)尿素在腸道中排泄；抑制減少腸道氨的吸收，阻斷尿素腸肝循環(huán)而促進(jìn)腎功能恢復(fù)，緩解癥狀；維持腸道菌群平衡，促進(jìn)有毒物質(zhì)的排泄。

綜之：乳果糖是對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害的一種糖類(lèi)替代品，并且在建議服用的劑量下，并不會(huì)增加人體血糖。在臨床應(yīng)用中，乳果糖不僅用于便秘和慢性肝病等消化系統(tǒng)疾病，也可應(yīng)用于循環(huán)系統(tǒng)疾病如急性冠狀動(dòng)脈綜合征以及泌尿系統(tǒng)疾病如慢性腎功能不全等疾病的防治。另外，在功能性食品快速發(fā)展的今天，不能被人體消化的寡糖需求量連年增加。相比于纖維素、抗性淀粉等其他產(chǎn)品，乳果糖有著更好的腸道潤(rùn)滑、促迚腸道蠕動(dòng)及增加免疫力的作用。乳果糖作為改善腸道菌群重要益生元和抗氧化劑，隨著醫(yī)學(xué)證據(jù)的增加，將會(huì)越來(lái)越受到重視。

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