56-12-2 / 氨酪酸的制備

【背景及概述】^[1][2][3]

氨酪酸 (γ-氨基丁酸，G A BA ) 是中樞神經系統最主要的抑制性遞質，其在大腦 中的水平異常與多種神經和精神疾病，如癲癇、焦慮、抑郁、疼痛、老年癡呆等有關。G A BA 的作用是降低神經元活性，防止神經細胞過熱。各類驚厥的發(fā)生幾乎都與腦內 G A BA 減少有關。 抑制 GA BA 合成酶 (谷氨酸脫羥酶) 使 GA BA 合成減少或阻斷 GA B A 與受體結合，影響其抑制作用的發(fā)揮都可誘發(fā)驚厥的發(fā)生。反之，抑制 G A BA 的降解酶以減少 G A BA 的降解，增加 G A BA 的含量，或給予安定類藥物通過變構性調節(jié)加強 GA BA 與受體結合，都可以防治驚厥，所以說 G A BA 具有抗驚厥作用。

目前，國內已開發(fā)上市的氨酪酸制劑為片劑和注射劑，臨床應用氨酪酸注射液時多采用輸液稀釋后靜脈滴注，藥液暴露在空氣之中，易造成異物、微生物、粉塵等二次污染，存在一定的安全隱患。氨酪酸為小分子化合物，單獨凍干時易塌陷，較難形成良好的外觀，需加入一定量的賦形劑。經試驗不同量的甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸等賦形劑，除甘氨酸外，均發(fā)生嚴重噴瓶或萎縮，故選用甘氨酸為賦形劑，且其安全性高。《中華人民共和國藥典》 (2005年版二部 ) I4 中氨酪酸的含量測定為高氯酸滴定法，但賦形劑甘氨酸亦能與之反應，故考慮用液相檢測，但報道中的方法有的重現性不好，氨酪酸與甘氨酸分離不佳而影響結果的準確性，有的易損傷色譜柱。氨酪酸本身無紫外吸收。

【結構】

【適應癥】^[4]

1. 用于各種類型的肝性腦病，一般認為對肝性腦病的抽搐、躁動有效。

2. 用作尿毒癥、催眠藥及煤氣中毒等所致昏迷的蘇醒劑。

3. 口服可用于腦血管障礙引起的偏癱、記憶障礙、語言障礙、兒童智力發(fā)育遲緩及精神幼稚癥等。

【規(guī)格】^[4]

片劑：0.25g。注射液：5ml：1g。

【用法用量】^[4]

1. 口服給藥：一次1g，一日3次。

2. 靜脈滴注：一次1～4g，以5%～10%葡萄糖注射液250～500ml稀釋后，于2～3小時內滴完。

【藥理作用】^[4]

本品為氨基酸類藥物，在體內與血氨結合生成尿素排出，有降低血氨及促進大腦新陳代謝的作用。近年來，因有其他新的抗肝性腦病藥物出現，本品已少用。此外，本品可能為一種中樞介質，能增強葡萄糖磷酸酯酶的活性，恢復腦細胞的功能。本品尚能作用于延髓的血壓調節(jié)中樞，有一定的降壓作用，可緩解高血壓引起的頭痛、失眠、頭暈目眩等。

【藥代動力學】^[5]

比格狗口服給藥1g后，經胃腸道迅速吸收，1小時后達最高血藥濃度(50 µg/m1)，其后迅速減少，24小時后消失。

【不良反應】^[4]

用藥后偶見灼熱感、惡心、頭暈、失眠、便秘、腹瀉。大劑量時可出現肌無力、運動失調、血壓降低及呼吸抑制。

【注意事項】^[4]

1. 靜脈滴注必須充分稀釋后緩慢進行，以免引起血壓急劇下降而導致休克。

2. 靜脈滴注過程中如出現胸悶、氣急、頭昏、惡心等癥狀，應立即停藥。

3. 當藥品性狀發(fā)生改變時禁止使用。

【制備】^[6]

方法1：氨酪酸的制造方法有如下步驟：

1. 把α-吡咯烷酮加入氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液中，在常壓下回流，α-吡咯烷酮水解開環(huán)生成γ-氨基丁酸鈉或γ-氨基丁酸鉀，得到γ-氨基丁酸鈉水溶液或γ-氨基丁酸鉀水溶液；

2. 把γ-氨基丁酸鈉水溶液或γ-氨基丁酸鉀水溶液通過弱酸型陽離子交換樹脂柱酸化處理，得到γ-氨基丁酸水溶液；

3. 把γ-氨基丁酸水溶液通過反滲透裝置，分離出一部分水，得到初步濃縮的γ-氨基丁酸水溶液；

4. 在初步濃縮的γ-氨基丁酸水溶液中加入活性炭，過濾分離出活性炭，得到脫色γ-氨基丁酸水溶液；

5. 把脫色γ-氨基丁酸水溶液用蒸發(fā)的方法濃縮析晶，得到糊狀γ-氨基丁酸晶體漿料；

6. 在糊狀γ-氨基丁酸晶體漿料中加入乙醇，得到用乙醇分散的γ-氨基丁酸晶體漿料；

7. 分離出乙醇分散的γ-氨基丁酸晶體漿料中的乙醇水溶液，得到濕氨酪酸；

8.把濕氨酪酸干燥，得到氨酪酸成品。

方法2：發(fā)酵法，使用大腸桿菌作為菌種。發(fā)酵培養(yǎng)基為麩皮水解液、玉米漿、蛋白胨、硫酸鎂和氯化鈉等。以豆油為消沫劑，用量約為0.1%，發(fā)酵單位約為100酶單位/ml發(fā)酵液。在提煉過程中，利用大腸桿菌脫羧酶的作用，將L-谷氨酸轉化為γ-氨酪酸在水溶液中能解離成陽離子的特性，采用強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂進行離子交換，氨水洗脫，提取，再經樹脂純化，濃縮、結晶、干燥后即得成品。 .

【主要參考資料】

[1] 鄭文靜， 夏曉玲. 氨酪酸在反復熱性驚厥腦損傷中的作用[D]. ， 2010.施卉， 上[2] 官盈盈， 翁琳. 注射用氨酪酸的制備與質量控制[J]. 醫(yī)藥導報， 2006， 723(8): 810-0811.

[2] 陶功意， 李健和， 萬小敏， 等. 注射用氨酪酸的研制[J]. 中國藥業(yè)， 2008， 17(12): 23-25.

[3] 新編臨床藥物學

[4] 董學君.一種氨酪酸的制造方法.CN200710010078.1，申請日2007-01-16