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目的 采用加巴噴丁聯(lián)合阿米替林治療神經(jīng)病理性疼痛, 觀察其療效及安全性。方法 72例神經(jīng)病理性疼痛患者給予加巴噴丁及阿米替林治療4周, 采用VAS評分評估患者療效, 并觀察不良反應(yīng)。結(jié)果 加巴噴丁及阿米替林治療后VAS評分明顯下降, P<0.05。對各組神經(jīng)病理性疼痛的治愈率均在65%以上, 同時嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低 (為2.8%) 。結(jié)論 加巴噴丁聯(lián)合阿米替林治療神經(jīng)病理性疼痛安全有效。 神經(jīng)病理性疼痛 (Neuropathic pain, NPP) 是指由于中毒、缺血、外傷或機(jī)體代謝異常等因素導(dǎo)致中樞或外周神經(jīng)損傷或產(chǎn)生病變而引起的慢性疼痛綜合征, 主要包括自發(fā)性疼痛、疼痛易感、痛敏和疼痛累積等, 通常呈慢性, 可持續(xù)數(shù)天或數(shù)周, 這類疼痛對阿片類藥和非甾體類抗炎藥反應(yīng)較差。加巴噴丁 (gabapentin) 是一種新型抗癲癇藥, 其結(jié)構(gòu)類似于神經(jīng)抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸, 2002年美國食品藥品管理局正式批準(zhǔn)通過使其成為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥[1], 2006年歐洲神經(jīng)病學(xué)會聯(lián)盟提出藥物治療神經(jīng)痛指南再次確定加巴噴丁作為治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的一線藥物[2]。目前加巴噴丁主要用于治療糖尿病性神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、偏頭痛、頭痛綜合征等。阿米替林為三環(huán)類抗抑郁藥, 具有止痛、鎮(zhèn)靜及抗抑郁等作用。本研究旨在觀察加巴噴丁及阿米替林聯(lián)合應(yīng)用在治療神經(jīng)科常見病理性疼痛方面的療效及安全性。
1.1 一般資料
選取神經(jīng)科門診及住院患者計72例, 其中帶狀皰疹后神經(jīng)痛17例 (累及肋間神經(jīng)9例, 三叉神經(jīng)4例, 臂叢神經(jīng)3例, 面神經(jīng)1例) , 三叉神經(jīng)痛12例 (原發(fā)性8例, 繼發(fā)性4例) , 偏頭痛9例, 丘腦痛11例, 頭痛綜合征15例, 糖尿病痛性神經(jīng)病變8例。男38例, 女34例, 年齡22~78歲, 平均 (45.3±2.6) 歲, 病程1個月~10年。
1.2 治療方法
加巴噴丁膠囊 (規(guī)格:300 mg/粒, 生產(chǎn)批號:H2005027, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司) 第1天晚上口服300 mg, 第2天600 mg分2次口服, 第3天0.9 g分3次口服, 效果不佳者, 可逐漸加量至每日1 800 mg, 直到患者疼痛緩解或出現(xiàn)不能耐受的副作用, 最高不超過每日2 400 mg。治療同時予鹽酸阿米替林 (規(guī)格:25 mg/片, 生產(chǎn)批號:H31020873, 上海華氏制藥有限公司天平制藥廠) 25 mg, 3次/d口服, 療程4周, 同時觀察藥物不良反應(yīng)及副作用。補救用藥:雙氯芬酸鈉緩釋片75 mg, 2次/d, 在加巴噴丁膠囊加量至1 800 mg后效果不佳或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時使用。
1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)
采用視覺模擬評分 (visual analogue scale, VAS) , 參考評分標(biāo)準(zhǔn)[3]:0~1, 無疼痛癥狀;2~4, 輕度疼痛, 不影響日常活動;5~7, 中度疼痛, 發(fā)作時影響日常活動;8~10, 重度疼痛, 發(fā)作時必須臥床。治療效果從治療前后VAS下降程度來評定:VAS下降>80%為顯著有效, 20%~80%為有效, <20%為無效, VAS上升則為惡化, 臨床治愈率為顯著有效率與有效率之和。
1.4 不良反應(yīng)觀察
對用藥前后出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察并記錄, 包括嗜睡、頭昏、惡心嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、口干、乏力、體重增加、皮疹等。
1.5 統(tǒng)計學(xué)分析
采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析, 計數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示, P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 治療前后各組疾病VAS評分變化
加巴噴丁及阿米替林治療后各組疾病VAS評分均較治療前明顯下降, P<0.05, 見表1。
2.2 治療效果
加巴噴丁及阿米替林聯(lián)合應(yīng)用4周后, 對帶狀皰疹后神經(jīng)痛及頭痛綜合征效果最好, 臨床治愈率在80%以上, 對偏頭痛、丘腦痛、糖尿病病性神經(jīng)病變較好, 治愈率在75%左右, 對三叉神經(jīng)痛效果稍差, 治愈率為66.7%, 見表2。
2.3 不良反應(yīng)
主要不良反應(yīng)及發(fā)生率:眩暈8例 (11.1%) 、嗜睡16例 (22.2%) 、惡心嘔吐4例 (5.5%) 、共濟(jì)失調(diào)13例 (18.1%) 、口干9例 (12.5%) 、乏力7例 (9.7%) 、皮疹1例 (1.4%) , 未出現(xiàn)驚厥及體重增加情況, 見表3。其中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)為皮疹1例、嚴(yán)重嗜睡不能耐受1例 (總發(fā)生率為2.8%) , 予補救用藥及對癥處理后病情好轉(zhuǎn), 其余患者均能耐受, 不影響日常生活, 未予特殊處理。
目前神經(jīng)病理性疼痛患者的治療多采用抗驚厥藥、阿片類受體藥和抗抑郁藥治療, 但大多數(shù)對大部分患者無效或只能適度緩解疼痛癥狀, 且引起不良反應(yīng)較大, 限制了此類藥物的應(yīng)用。有研究顯示, 加巴噴丁可減輕神經(jīng)病理性疼痛, 不良反應(yīng)較輕, 但對50%以上的疼痛緩解率仍不高, 僅為27.6%~33.3%, 本研究聯(lián)合加巴噴丁及阿米替林治療神經(jīng)病理性疼痛, 效果良好, 治療前后VAS下降明顯 (P<0.05) , 同時臨床治愈率明顯提高, 均在65%以上。
加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛的作用機(jī)制尚不完全清楚, 其治療神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制可能為: (1) 直接與突觸前膜N-甲基-D-天冬氨酸受體結(jié)合, 從而抑制其活性, 發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用; (2) 與背根神經(jīng)節(jié)L型電壓依賴性Ca2+通道的α2δ亞單位結(jié)合, 抑制Ca2+通道開放而減少Ca2+內(nèi)流, 進(jìn)而抑制興奮性氨基酸和去甲腎上腺素的釋放;有研究發(fā)現(xiàn), 加巴噴丁作用的主要靶通道是N型Ca2+通道, 它通過影響Ca2+通道的失活特性來抑制Ca2+電流, 推測N型Ca2+通道可能是治療神經(jīng)病理性疼痛的高特異性靶點; (3) 可促進(jìn)K+通道的開放, 導(dǎo)致敏感神經(jīng)元去極化, 從而減輕疼痛; (4) 電生理研究顯示加巴噴丁可抑制脊髓背角淺層的谷氨酸能神經(jīng)元的興奮性作用, 從而減弱神經(jīng)元敏化。阿米替林為選擇性5-HT再攝取抑制劑 (SSRI) 類抗抑郁藥, 具有抗抑郁、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛以及外周抗膽堿作用。阿米替林鎮(zhèn)痛機(jī)制目前尚不十分清楚, 可能與藥物作用于大腦下傳導(dǎo)束中去甲腎上腺素 (NA) 和5-HT系統(tǒng), 調(diào)節(jié)脊髓旁路中痛覺信號, 起到鎮(zhèn)痛作用。國內(nèi)外文獻(xiàn)報道[7,8], 采用抗抑郁劑聯(lián)合治療對慢性疼痛具有較好療效。
加巴噴丁在體內(nèi)不代謝, 它以原形隨尿液排出而消除, 與其他抗癲癇藥不同, 加巴噴丁對肝臟微粒體酶沒有誘導(dǎo)或抑制作用, 且與血漿蛋白結(jié)合率很低, 因此其耐受性好, 嚴(yán)重不良反應(yīng)少。Mclean RE等對服用加巴噴丁作為癲癇的輔助治療的2216例患者, 進(jìn)行多中心研究顯示最常見的不良反應(yīng)主要有嗜睡 (15.2%) 、眩暈 (10.9%) 、疲乏 (6.0%) , 嚴(yán)重不良反應(yīng)為驚厥 (0.9%) 。
加巴噴丁聯(lián)合應(yīng)用阿米替林后, 患者嗜睡、口干、震顫副反應(yīng)較單用加巴噴丁稍高, 其他副反應(yīng)較Mclean RE等的研究結(jié)果無明顯差異。 總之, 加巴噴丁聯(lián)合阿米替林治療神經(jīng)病理性疼痛, 尤其是對帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、偏頭痛、丘腦痛、頭痛綜合征及糖尿病性痛性神經(jīng)病等疾病效果良好, 副作用發(fā)生率低, 臨床應(yīng)用安全可靠。