288-36-8 / 1H-1,2,3-三氮唑的制備方法有哪些

概述

1H-1,2,3-三氮唑是一種很重要的醫藥中間體，它是合成抗生素側鏈的連接物，又是許多抗生素（如β-內酰胺類抗生素）不可缺少的中間體。用于藥物、殺菌劑等領域，合成多種復雜的化合物。

理化性質

一般室溫是液體，無色液體，放置一段時間是淡紅色的，低溫15度以下轉變為固體.密度(25℃)：1.192g/ml;熔點：23-25℃；沸點：203℃；閃點：225°F。

制備方法

1.以芐基氯、疊氮化鈉、乙炔氣體為原料，以銅催化下環加成為關鍵反應制備得1-芐基-1,2,3-三唑中間體，該中間體在鈀/碳催化氫化下合成 1H-1,2,3-三氮唑，總產率為70%。該方法反應條件溫和，三廢排放少。

（1）芐基疊氮的合成 稱取氯化芐12.6g(0.1mol)于250mL單口圓底燒瓶中，再加入100mLDMSO，20mL水。加入攪拌子，外置水浴。啟動攪拌，加入NaN313.0g(0.2mol)，室溫攪拌24h。反應完成后，反應混合物用石油醚提取(30mL×4)，合并有機相，然后將有機相用50mL水洗滌兩次，再用30mL飽和食鹽水洗滌一次。無水Na2SO4干燥，過濾除去干燥劑，在旋轉蒸發儀上蒸去石油醚，得無色油狀液體12.1g，產率91%。該產物未經任何純化即可應用于下一步反應中。

（2）1-芐基-1,2,3-三唑的合成 稱取芐基疊氮6.65g(0.05mol)于100mL磨口圓底燒瓶中，然后依次加入2.02gEt3N(0.02mmol)，50mL乙腈和0.95gCuI(0.005mol)，放入攪拌子，安裝三通閥。通過三通閥用氮氣流排除體系中的空氣，然后將三通閥連接到乙炔氣袋上，用乙炔氣體替換氮氣，室溫攪拌24h。反應結束后抽濾，濾液在旋轉蒸發儀上脫出溶劑，然后再次倒入20ml乙醚，砂芯漏斗抽濾，將淺黃色濾液減壓脫出溶劑，即可得到標題化合物7.08g，產率89%。未經任何純化即可直接應用于下一步反應中。如需得到純品，可以柱層析純化，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(3:1)。收集流出液，可得白色固體。

（3）1H-1,2,3-三氮唑的合成 稱取1-芐基-1,2,3-三唑6.36g(0.04mol)于100mL高壓釜中，加入冰乙酸40mL，加入5%鈀碳0.6g，用氫氣置換三次，在7atm，100℃下加熱5h。冷卻至室溫，將反應液從釜中壓出，過濾，循環水泵減壓下蒸出溶劑，得淺黃色油狀物，油泵真空蒸餾，收集餾分，得2.41g無色油狀液體，收率87%。

圖1為1H-1,2,3-三氮唑的合成的反應方程式1

2.以苯并三氮唑為原料,以高錳酸鉀為氧化劑,水為溶劑在105℃下氧化,以66.7%的收率制得1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸,然后微波脫羧制得1H-1,2,3-三氮唑,總收率達到64.7%。

（1）1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸的制備 將6.7 g苯并三氮唑(0.0563 mol)溶于200 mL水中,加熱至105 ℃ ,慢慢滴加含50 g KMnO4(0.317 mol)的飽和水溶液,控制滴加速度,使反應液保持恒沸,滴加完畢,回流,TLC監測,待反應完全,再滴加w(H2O2)= 30%的雙氧水和過量的KMnO4反應至溶液紫色完全褪去,抽濾。濾液濃縮至130 mL,向濃縮液中加入濃鹽酸30 mL,靜置過夜,析出白色固體,過濾,將所得固體干燥得產品1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸5.8 g(收率66.7%)。

（2）1H-1,2,3-三氮唑的合成 向含3.0 g 1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸(0.0191mol)的50 mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中,加入催化劑銅粉,升溫至150℃ ,TLC監測,待反應6 h后冷卻至室溫,過濾,濾餅用DMF洗滌3次,合并DMF,減壓分餾后得無色液體0.86 g(收率65%),冷凍后得白色固體產品1H-1,2,3-三氮唑。

（3）微波法合成1H-1,2,3-三氮唑 將3.0 g 1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸(0.0191mol)加入50 mL DMF溶液中,再加入催化劑銅粉,然后加入微波反應器中于680 W下加熱反應,TLC監測,反應完全(6 min)后,按1.2.2節處理,得產物1.28 g(收率97%)。

圖2為1H-1,2,3-三氮唑的合成的反應方程式2

3.以水合肼，鹽酸羥胺，乙二醛為原料，經肟化、腙化、脫乙酰基等反應進行制備。

（1）單肟腙的合成 反應式： C2H2O2 + NH2NH2?H2O + NH2OH?HCl → C2H5N3O 反應步驟： 首先將23.5g85%的水合肼倒入三口瓶中，然后在0℃左右將27.8g的鹽酸羥胺慢慢加入到燒瓶中，因為當鹽酸羥胺加入時，會放熱的，所以必須控制加入的速度，使瓶內溫度不超過5℃。當加完鹽酸羥胺后，繼續控制釜內溫度0℃左右，滴加58g40%乙二醛，最后升溫至10-15℃下反應6小時。 將反應后得到的料液用乙酸乙酯（1：1，v/v）萃取3-5次，得單肟腙的乙酸乙酯溶液，接著將乙酸乙酯溶液減壓濃縮，后加入甲苯沉淀出單肟腙。將其烘干得到19g（得率54.6%），進行下一步反應。

（2）肟酰腙的合成 反應式： C2H5N3O+C4H6O3→C4H7N3O2+CH3COOH 反應步驟： 將上反應得到的19g單肟腙投入到三口燒瓶內，加入乙酸乙酯76g，等溶解后，過濾少量不溶物。將濾液重新放入燒瓶內，控制釜內溫度30℃以下，滴加20.3g醋酐，等滴加完后，繼續保持溫度25-30℃反應5小時，后過濾出肟酰腙待用，烘干得18.6g（得率66%）。

（3）雙酰肟腙的合成 反應式： C4H7N3O2+C4H6O3→C4H5N3O 反應步驟： 將18.6g肟酰腙投入三口燒瓶中,加入55.8g乙酸乙酯并攪拌,控制溫度在90℃左右,滴加14.7g醋酐,等滴加完后,控制溫度在90℃下反應3小時,后冷卻到室溫,過濾,濾液待用。

（4）三氮唑的合成 反應式： C4H5N3O+CH3OH→C2H3N3+CH3COOCH3 反應步驟： 在裝有攪拌的三口燒瓶中投入上步反應后的濾液,用滴液漏斗滴加無水甲醇44.6g,其滴加溫度不超過10℃,在滴加完后繼續保持10℃下反應4.5小時,所得到的反應液經減壓蒸餾得1H-1,2,3-三氮唑。

圖3為1H-1,2,3-三氮唑的合成的工藝流程

4.以對甲苯磺酰肼為原料，通過環合反應一步制得1H-1,2,3-三氮唑。

（1）對甲苯磺酰肼的制備 在250ml三頸瓶中加入60g對甲苯磺酰氯，110ml四氫呋喃，攪拌溶解。用冰水冷卻至10℃時開始滴加40ml85%水合肼，滴加過程中控制反應溫度為10-1510℃。滴完后繼續反應15min。用分液漏斗除去下層，上層各用20ml飽和氯化鈉溶液洗二次，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾，用10ml四氫呋喃洗滌固體。濾液在攪拌下加入120ml石油醚，冰箱中放置過夜，析出大量固體，減壓抽濾，收集固體，固體用40ml石油醚洗滌，烘干得固體56g.

（2）1H-1,2,3-三氮唑的制備 反應瓶中加入乙醇160ml、對甲苯磺酰肼20g(0.11mol)乙二醛溶液32ml(0.28mol)，通入NH3 2h，繼續反應20h，停止反應，減壓過濾除去固體，旋轉蒸發儀除去溶劑，減壓蒸餾，收集81-84/1.03kPa的餾份，冷凍后固化，得白色固體5.4g，收率為73%。

圖3為1H-1,2,3-三氮唑的合成的反應方程式3

【應用】　

他唑巴坦中間體！合成抗生素側鏈的連接物，又是許多抗生素（如β-內酰胺類抗生素）不可缺少的中間體。用于藥物、殺菌劑等領域，合成多種復雜的化合物。

【主要參考資料】

[1]吳祿勇,王克克,陳昱學,宋鑫明.1H-1,2,3-三氮唑的合成改進[J].廣東化工,2012,39(10):6-7.

[2]潘海龍.1H-1,2,3-三氮唑的合成[J].化學工程與裝備,2012(09):12-13+54.

[3]徐衛良,李云政,張青山,朱鶴孫.微波法合成1H-1,2,3-三氮唑[J].精細化工,2003(10):628-629.

[4]姜紅梅.1H-1,2,3-三氮唑的合成[J].浙江化工,2003(08):15.