50700-72-6 / 維庫溴銨的合成和純化方法

背景及概述^[1-2]

維庫溴銨(VecoroniumBromide)是一種非去極化雙氨基雄甾烷類肌松劑，用于氣管內插管，麻醉維持，是一種全麻輔助用藥，能夠促進骨骼肌肉松弛。它靜注后起效快，五屆心臟迷走神經的作用，不釋放組織胺，心血管功能相當穩定，可適用于心肌缺血和心臟病人。

維庫溴銨最早于1982年在荷蘭上市，主要作為全麻輔助藥而廣泛應用于臨床。它屬于單季銨固醇類的中、短效非去極化肌松藥，能夠與乙酰膽堿競爭位于橫紋肌運動終板的煙堿樣受體而阻斷神經末梢與橫紋肌之間的信號傳導，常用于全麻時氣管內插管及手術中的肌肉松弛。維庫溴銨進入人體后不會釋放組胺，且能有效降低插管過程中可能的嘔吐、誤吸甚至缺氧等不良反應。相比于現有的肌松藥物，它的藥效作用快、恢復迅速、反復用藥無蓄積，是目前研究證實的唯一一種對心血管系統無不良反應的藥物。

合成^[3]

1)、化合物表雄酮磺酰酯(III)的制備：

將表雄酮(II)(40.0g，0.1379mol)，對甲苯磺酰氯(45.0g，0.236mol)，溶于吡啶(250ml)，40℃反應3h后，反應液傾入水中(670ml)，過濾，得白色固體，用水洗滌(3×20ml)，干燥后得產物(III)(58.6g，95.7％)，mp163～165℃。

2)、5α-雄甾-2-烯-17-酮(IV)

將化合物表雄酮磺酰酯(III)(50.0g，0.1125mol)加到2，4，6-三甲基吡啶(100ml)中，加熱回流4h，反應液傾入的10％的稀硫酸(150ml)中，析出白色固體，過濾得類白色固體，用水(3×20ml)洗滌，干燥，得產物(IV)(24.5g，80.0％)，mp108～110℃。

3)、17-乙酰氧基-5α-雄甾烷-2，16-二烯(V)

將(IV)(15.0g，0.055mol)，對甲苯磺酸(1.5g，0.009mol)和乙酸異丙烯酯(50ml)加熱回流，反應中回收產生蒸餾出的丙酮，8h后，減壓蒸除溶劑，回收乙酸異丙烯酯，得粘稠狀物質，用二氯甲烷(35ml)溶解后，用三乙胺調節pH值至9，用水洗除去對甲苯磺酸的三乙胺鹽，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸干，然后加入22.5g硅膠(100-140目)吸附，進行柱層析，常壓洗脫，洗脫劑為石油醚，回收原料(IV)(2g)，得產物白色固體(V)(12.5g，83.3％)，mp86～88℃。

4)、(2α，3α，16α，17α)-二環氧-17β-乙酰基-5α-雄甾烷(VI)

將(V)(10.0g，0.0318mol)，三氯甲烷(210ml)，苯酐(22g，0.149mol)投入反應瓶中，待全溶后，加入40％過氧化氫(40ml)，控制在20℃以下，約45min加完，加完后再室溫攪拌反應4h，此時有大量固體析出，TLC(二氯甲烷)顯示反應完全后，濾去固體，分出有機層，水層用氯仿洗滌(3×20ml)，合并有機層，先用飽和碳酸鈉水溶液(50ml)洗，再用水洗(2×50ml)，無水硫酸鈉干燥，蒸干得粘稠物，用乙醚溶解，冷凍得白色固體，過濾，干燥得產物(VI)(9.4g，85.3％)，mp164～167℃。

5)、2β-16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α-羥基-17-酮(VII)

將(VI)(8.0g，0.023mol)，六氫吡啶(74ml)，水(7.4ml)的混合溶液，加熱回流反應72h，減壓蒸餾回收六氫吡啶，加水(10ml)，減壓濃縮至干，再加水(10ml)減壓濃縮至干，再加水，抽濾，干燥。用二氯甲烷(20ml)溶解，加入堿性氧化鋁攪拌20min，濾去氧化鋁，母液濃縮后用丙酮重結晶，冷卻，TLC顯示反應完全后，過濾，干燥，得白色固體產物(VII)(7.8g，74.0％)，mp176～180℃。

6)、2β-16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(VIII)

將(VII)(6.0g，0.013mol)，甲醇(25ml)，二氯甲烷(8.5ml)放入反應瓶中，攪拌溶解，控制溫度在20℃以下，加入硼氫化鉀(2.7g，0.05mol)，室溫反應12h，TLC顯示反應完全后，減壓濃縮出甲醇和二氯甲烷，過濾出固體，固體用水(3×10ml)洗，干燥，得(VIII)(5.7g，94.6％)，mp152～158℃。

7)、2β-16β-二(1-哌啶基)-3α，17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷(IX)

將(VIII)(5.0g，0.011mol)，冰醋酸(7.5ml)，醋酐(25ml)，對甲苯磺酸(1.0g，0.0058mol)，投入反應瓶中，室溫反應12h，TLC檢測無原料，停止反應，加入30％的氫氧化鈉溶液進行中和，析出固體，固體用二氯甲烷(20ml)溶解，再用飽和食鹽水(3×20ml)洗滌，再用純水(2×20ml)洗滌，水層再用二氯甲烷(3×20ml)洗滌，合并有機層，干燥，減壓濃縮至干，然后用丙酮(10ml)溶解，冷卻結晶，晶體用丙酮(5ml)洗滌，干燥，得淡黃色固體(IX)(5.2g，87.9％)，mp136～138℃。

8)、維庫溴銨(1)

將(IX)(4.5g，0.0083mol)，乙醚(35ml)置于反應瓶中溶解，冰浴至0℃左右，滴加溴甲烷(10ml)和丙酮(10ml)的混合溶液，滴加時控制反應溫度在10℃以下，約1h加完，加完后再反應10h，TLC顯示反應完全后減壓濃縮至干。用乙醚(10ml)重結晶，濾出固體，烘干。再用丙酮(10ml)溶解，加入活性炭脫色，回流1h，過濾，減壓濃縮濾液至1/2體積，冷卻結晶，用冷卻的丙酮(10ml)洗滌，抽干后用二氯甲烷溶解，過濾，減壓濃縮至干，用丙酮(5ml)溶解，冷卻析出晶體，過濾，用冷的丙酮洗滌，烘干后得白色固體1(3.1g，58.6％)，mp226～228℃。

純化方法^[1]

準確稱取按照CN101684139A方法制備的純度為86％的維庫溴銨10g溶解于50ml二氯甲烷中，劇烈攪拌使其完全溶解，抽濾，舍棄固體雜質，收集濾液。

將維庫溴銨的二氯甲烷溶液注入粒徑為50?200μm，孔徑為6nm，pH7.0的Baker柱層析專用中性氧化鋁，然后泵入二氯甲烷進行洗脫，收集維庫溴銨洗脫部位，30℃減壓濃縮，收集濃縮液。

將維庫溴銨的二氯甲烷溶液升溫至70℃，并保持1小時，然后加入占維庫溴銨二氯甲烷溶液體積1.5倍的無水乙醇，在1小時內將溫度降至45～50℃，然后在2小時內將溫度降至22～25℃，最后在10小時內將溫度降至8～12℃。在此過程不斷有晶體慢慢析出，直至結晶完全，離心洗滌，晾干，獲得精制的維庫溴銨8.4g，HPLC測得純度為97.5％。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201110279672.7一種維庫溴銨化合物及其制法

[2][中國發明,中國發明授權]CN201210178864.3維庫溴銨的新晶型及其制備方法和用途【公開】/維庫溴銨的晶型及其制備方法和用途【授權】

[3][中國發明]CN200810156831.2維庫溴銨的合成工藝