37758-47-7 / 單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯的藥理作用

背景及概述^[1]

神經(jīng)節(jié)苷脂（Gangliosides）是由鞘氨醇、脂肪酸及含唾液酸的糖鏈三部分組成的糖神經(jīng)鞘脂，存在于哺乳類動(dòng)物細(xì)胞膜上，在神經(jīng)系統(tǒng)特別是大腦皮層中含量尤其豐富，是神經(jīng)細(xì)胞膜的重要組成成分，具有多種生物學(xué)功能。神經(jīng)節(jié)苷脂種類繁多，其中單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯（GM1），是神經(jīng)節(jié)苷脂類物質(zhì)中最為重要的一種，其參與細(xì)胞識(shí)別和信號(hào)傳遞，保護(hù)缺血缺氧性神經(jīng)損害，在神經(jīng)發(fā)生、生長(zhǎng)、分化過(guò)程中起必不可少的作用，對(duì)于損傷后的神經(jīng)修復(fù)也非常重要，具有促進(jìn)神經(jīng)再生、促進(jìn)神經(jīng)軸突生長(zhǎng)和突觸形成、恢復(fù)神經(jīng)支配功能；改善神經(jīng)傳導(dǎo)、促進(jìn)腦電活動(dòng)及其他神經(jīng)電生理指標(biāo)的恢復(fù)；保護(hù)細(xì)胞膜、促進(jìn)細(xì)胞膜各種酶活性恢復(fù)等作用。近年來(lái)，單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯廣泛應(yīng)用于臨床治療中，但在肯定其臨床療效的基礎(chǔ)上，也不能否認(rèn)其不良反應(yīng)。目前，GM1的生產(chǎn)主要是從動(dòng)物腦組織，如豬腦、牛腦中進(jìn)行提取。提取時(shí)用到大量 的氯仿、甲醇等有機(jī)試劑，造成了環(huán)境污染。此外，由于豬腦組織的神經(jīng)節(jié)苷脂 (gangliosides，GLS)中，GM1的含量較低，僅為10-20％，大部分是多唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂，如 GD1a、GD1b、GD3和GT1b等。直接提取時(shí)大部分的多唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂被當(dāng)作廢棄物丟棄掉，最后提取得到的GM1還不到神經(jīng)節(jié)苷脂總脂的10％，一方面造成了豬腦原材料的浪費(fèi)，另一 方面也增加了成本。

藥理作用^[3]

單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯能促進(jìn)由于各種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)，作用機(jī)理是促進(jìn)神經(jīng)重塑(包括神經(jīng)細(xì)胞的生存、軸突生長(zhǎng)和突觸生成)。對(duì)損傷后繼發(fā)性神經(jīng)退化有保護(hù)作用，可改善腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和減輕損傷后腦水腫，還可改善帕金森病所致的行為障礙。

臨床應(yīng)用^[2]

1.用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷　

對(duì)新生兒缺血缺氧性腦病患兒，在綜合性治療的基礎(chǔ)上加用神經(jīng)節(jié)苷脂，可有效逆轉(zhuǎn)新生兒缺血缺氧性腦病的病理過(guò)程，阻斷繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生、發(fā)展，促進(jìn)受損腦細(xì)胞功能的恢復(fù)，對(duì)改善臨床癥狀、縮短病程、減輕神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥、提高治愈率、降低致殘、致死率等有積極意義，是目前治療新生兒缺血缺氧性腦病的有效藥物，有臨床應(yīng)用價(jià)值。單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯可明顯改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床癥狀，對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病理性疼痛有較好療效。以單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂為主治療突發(fā)性耳聾療效肯定，還發(fā)現(xiàn)其對(duì)因腦供血不足引起的頭昏、眩暈具有明顯改善作用。單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯是治療慢性腦血管硬化癥椎-基底動(dòng)脈供血不足的較好藥物之一。用其治療缺血性腦卒中，可顯著降低患者神經(jīng)功能的缺損程度，提高患者生存質(zhì)量。

2.對(duì)帕金森病的治療　

研究報(bào)道，1 例65 歲男性帕金森癥患者給予單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂200mg 靜脈滴注，1 次/d ，2 個(gè)月為1 個(gè)療程，共3 個(gè)療程。治療后患者UPDRS 運(yùn)動(dòng)評(píng)分明顯改善，其中肢體強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)過(guò)緩評(píng)分改善最為顯著，生活運(yùn)動(dòng)評(píng)分顯著提高；該患者的簡(jiǎn)單反應(yīng)和運(yùn)動(dòng)時(shí)間顯著改善。患者自述偶有心慌、長(zhǎng)期應(yīng)用后牙齦有少量出血。單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯可通過(guò)以下途徑治療帕金森病：(1)減輕或逆轉(zhuǎn)衰老所引起的諸如線粒體功能障礙導(dǎo)致能量異常和自由基生成增多，造成細(xì)胞損傷和凋亡；線粒體DNA(mtDNA)突變，導(dǎo)致線粒體功能障礙，并通過(guò)影響能量代謝和自由基代謝進(jìn)一步引起細(xì)胞損傷和凋亡等病理生理改變；(2)抗氧化作用：①外源性神經(jīng)節(jié)苷脂進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞膜，促使膜蛋白磷酸化，與鈣離子結(jié)合防止其內(nèi)流，從而保護(hù)膜穩(wěn)定性，減少自由基生成；②神經(jīng)節(jié)苷脂可直接嵌入受損神經(jīng)元細(xì)胞膜中填補(bǔ)膜缺損，還可以通過(guò)其信息傳遞作用促使受損神經(jīng)元增強(qiáng)自身修復(fù)能力，從而打斷自由基-細(xì)胞膜過(guò)氧化脂質(zhì)-自由基這一惡性循環(huán)，因而也就減少自由基的生成。此外，神經(jīng)節(jié)苷脂還通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生分化、促進(jìn)突觸和軸突生成等發(fā)揮作用。

3.聯(lián)合其他藥物在臨床當(dāng)中的應(yīng)用　

新生兒窒息后早期應(yīng)用單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯聯(lián)合復(fù)方丹參作為新生兒缺血缺氧性腦病臨床早期干預(yù)性治療，具有一定的臨床價(jià)值。目前，因單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂用于臨床治療新生兒缺血缺氧性腦病的經(jīng)驗(yàn)較少，故其治療的具體有效劑量、療程等還有待進(jìn)一步的研究。單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯鈉聯(lián)合醒腦靜注射液治療重型顱腦外傷患者比單用上述2 種藥物效果理想。聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，可縮短重度顱腦外傷患者的昏迷時(shí)間，提高生存率。單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯鈉聯(lián)合巴曲酶可能有改善微循環(huán)，營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)內(nèi)耳終器，可作為治療突發(fā)性耳聾的有效藥物，值得臨床推廣應(yīng)用。

用法用量^[3]

每日20～40mg，一次或分次肌注或緩慢靜脈滴注。在病變急性期(尤其急性創(chuàng)傷)每日100mg，靜脈滴注，2～3周后改為維持量，每日20～40mg，一般6周。

不良反應(yīng)^[3]

單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯不良反應(yīng)主要是用后出現(xiàn)皮疹反應(yīng)。單唾液酸四己糖

神經(jīng)節(jié)苷脂致過(guò)敏性皮疹1 例。此外，還有文獻(xiàn)報(bào)道了單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯致其他不良反應(yīng)。報(bào)道2 例，1 例為91 歲男性帕金森病患者，靜脈滴注單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯鈉40mg ，滴注10min 后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、心悸、頭暈、全身冷汗，BP由入院時(shí)的155/70mmHg(1mmHg =0.133kPa)降至130/60mmHg 。另1 例為男性慢性腎功能衰竭并腦缺血患者，靜脈滴注60mg ，滴注結(jié)束后5min出現(xiàn)胸悶、心悸、頭暈、寒戰(zhàn)、四肢厥冷、全身冷汗、神志淡漠，BP 由入院時(shí)的155/80mmHg 降至90/60mmHg 。2 例患者經(jīng)抗過(guò)敏及對(duì)癥治療后癥狀消失，停藥后未再出現(xiàn)類似癥狀。1例38 歲女性患者因患脊髓血管畸形住院，靜滴單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液1h 后患者突發(fā)寒戰(zhàn)，面色發(fā)紫，體溫升至39 .9 ℃，立刻停藥，給予抗過(guò)敏藥，2h 后患者寒顫停止，體溫逐漸恢復(fù)正常，自述無(wú)不適感覺(jué)。Landi

24 例與神經(jīng)節(jié)苷脂治療相關(guān)的格林巴利綜合征，其中15 例患者使用固定混合組分的神經(jīng)節(jié)苷脂，9 例接受單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂(劑量不詳)，患者在3 周內(nèi)出現(xiàn)格林巴利綜合征。神經(jīng)節(jié)苷脂作為一種半抗原性的致敏物質(zhì)，在生產(chǎn)過(guò)程中，由于純度不高，導(dǎo)致細(xì)胞膜上與神經(jīng)節(jié)苷脂性質(zhì)類似的高子雜質(zhì)，與體內(nèi)蛋白、多肽及糖等大分子載體發(fā)生不可逆的結(jié)合，成為抗原產(chǎn)生特異性抗體，引起一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子活化，激活T 細(xì)胞(主要是T h2)，能夠參與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)病過(guò)程，引起抗原抗體反應(yīng)。

禁忌^[3]

對(duì)本品過(guò)敏者、遺傳性糖脂代謝異常(神經(jīng)節(jié)苷脂累積病)者、肝腎功能嚴(yán)重障礙者禁用。

注意事項(xiàng)^[3]

各種動(dòng)物進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)未顯示在妊娠期和哺乳期使用本品有任何不良效應(yīng)，但缺乏人體研究資料，使用時(shí)仍需權(quán)衡利弊。

藥物相互作用^[3]

迄今未發(fā)現(xiàn)本品與其他藥物之間發(fā)生的相互作用。

規(guī)格^[3]

注射液：2ml：20mg；5ml：100mg。

制備^[4]

單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯的制備方法，具體包括以下步驟：

A豬腦丙酮粉的制備

將豬腦勻漿液進(jìn)行脫水處理，并過(guò)濾，得腦渣；

B總神經(jīng)節(jié)苷脂濃縮液的制備

將步驟A所得的腦渣用萃取緩沖液進(jìn)行萃取，萃取的時(shí)間不少于40分鐘，所述萃取緩沖液為5倍體積的氯仿：甲醇：水(體積比為2-6：6-10：1：5)；萃取 完成后，過(guò)濾，得濾渣和濾液；將濾液調(diào)節(jié)pH值至10-11，并進(jìn)行皂化反應(yīng)，得皂化液；將皂化液進(jìn)行濃縮，皂化液濃縮液中含有總神經(jīng)節(jié)苷脂濃縮液；

C酸水解

將步驟B所得的總神經(jīng)節(jié)苷脂濃縮液調(diào)節(jié)pH值至2-3，攪拌反應(yīng)不少于1 小時(shí)，加入相當(dāng)于總神經(jīng)節(jié)苷脂濃縮液3-6倍體積的丙酮，取沉淀，所述沉淀中 含有單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯。

主要參考資料

[1] 單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯不良反應(yīng)及臨床應(yīng)用

[2] 單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯不良反應(yīng)及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

[3] 新編臨床藥學(xué)

[4] CN201210076042.4一種單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯的制備方法