5733-86-8 / 1-芐基-5-氧代-吡咯啉-3-甲酸的制備方法

背景及概述^[1]

5-氧代-吡咯烷-3-羧酸是一類重要的醫藥中 間體，其中1-芐基-5-氧代-吡咯啉-3-甲酸是制備抗老年癡呆藥奈拉西坦 (Nebracetam)地重要中間體。奈拉西坦是一種新型吡咯烷酮類衍生物，同時有改善腦能量代謝和神經傳遞功能，對腦內膽堿能系統機能障礙有明顯改善作用。

老年癡呆癥又名阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），它是一種以進行性 癡呆為主的大腦變性疾病，臨床表現為進行性精神衰變和行為失常，甚至發生意識模糊。其 主要病理改變為：大腦皮質和皮下結構出現老年斑，神經元纏結等，這些與神經細胞外的淀 粉樣蛋白沉著和細胞內的Tau蛋白過度磷酸化有關，也與膽堿能系統活性下降，乙酰膽堿合 成減少，膽堿乙酰化酶活性下降密切相關，并與之形成惡性循環，加劇AD的惡化。國內流行 病學調查結果表明，隨著社會老齡化的發展，癡呆患者日益增加，65歲以上的人群中，癡呆 的患病率可達4%-6%，其中阿爾茨海默病占總數的80%-90%（Psychiat Clinins North Amer., 1982，(5): 11）。隨著我國社會人口逐漸老齡化，AD患病率和發病率將會不斷增加， 目前，AD已成為醫學領域的研究熱點。

制備^[1-2]

報道一、

將衣康酸(18g，0.138mol)和芐胺(14.8g，0.138mol)于反應瓶中，N2保護下，升溫 至130℃，慢慢熔解后攪拌，反應2.5h，停止加熱，冷卻至100℃時，攪拌下加入10％NaOH溶液 200ml，冷至室溫，水層用乙酸乙酯洗滌，用10％的鹽酸溶液滴加入水層，有大量白色固體生 成，至PH＝1-2，過濾，水洗至PH約為6，得白色顆粒狀固體25.1g，收率82.9％，mp143-145℃， HRMS＝220.0886[M+H]+。

報道二、

衣康酸2.6g(0.01mol)，溶解于10ml二甲基甲酰胺(DMF)中，加入芐胺 2.1g(0.01mol)，在130℃反應1小時。反應液倒入冰水中，過濾得白色固體。 加入5mol/L NaOH溶解，加熱回流2小時。冷卻至室溫，用1mol/L HCl溶液調 節PH值為3～4，有白色固體析出。蒸餾水洗滌3次，抽濾得到白色固體。干燥，得1-芐基-5-氧代-吡咯啉-3-甲酸4.0g，收率91.3％，熔點141～142℃。 IR(KBr壓片，cm-1)：2890cm-1(m，νOH)，1720cm-1(s，νC＝O)，1490cm-1 (s，νNH)，1350cm-1(b，νC-N)

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201510003493.9 1-芐基-2-吡咯啉酮-4-酰胺類化合物及其制備方法與應用

[2] [中國發明] CN03128984.3 一種合成5-氧代-吡咯烷-3-羧酸的方法