1824-81-3 / 2-氨基6-甲基吡啶的制備

背景及概述

2-氨基-6-甲基吡啶是一種重要的有機中間體。是合成神經(jīng)生長因子受體TrkA抑制劑2-氨基-5-(硫代芳基)噻唑的重要原料，對腫瘤表現(xiàn)抗增生作用，是合成紅霉素衍生物的前體，對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和化膿性鏈球菌等有良好的療效；是合成11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑及相關化合物的重要原料，用于治療糖尿病和肥胖??；是合成趨化因子受體的重要前體，用于治療艾滋病和其他疾病。2-氨基-6-甲基吡啶英文名稱：6-methylpyridin-2-amine中文別名：2-氨基-6-皮考林，CAS號：1824-81-3，分子式：C6H8N2，分子量：108.141，外觀與性狀：白色至淡黃色固體，密度：1.068 g/cm3，沸點：208-209 °C(lit.)，熔點：40-44 °C(lit.)。

制備

可由2-硝基-6-甲基吡啶還原制備目標化合物2-氨基-6-甲基吡啶。或由2-甲基吡啶胺化而得[1]。以 2-氰基-6-甲基吡啶為原料，在堿性條件下加入過氧化氫催化氰基不完全水解成酰胺，得到中間體新化合物6-甲基-2-吡啶甲酰胺，再經(jīng)過霍夫曼降解得到2-氨基-3-甲基吡啶，此合成路線操作簡便，反應條件溫和，收率高。2-氨基6-甲基吡啶的合成反應式如下圖：

圖1 2-氨基6-甲基吡啶的合成反應式

實驗操作：

方法一、

將液氨通入反應罐內(nèi)，加入硝酸高鐵，攪拌下分次緩緩加入小塊金屬鈉，加畢繼續(xù)攪拌3h。自然排氨，至反應液呈稀漿狀，得氨鈉液。將無水二甲苯加入氨鈉中，攪拌升溫，蒸除殘留氨氣。溫度升至120℃滴加2-甲基吡啶，加畢，保持124-129℃反應10h。在90-100℃緩緩加入適量水水解，水解完攪拌半小時，靜置分取二甲苯層，蒸餾回收二甲苯，然后減壓蒸餾收集90-120℃（1.33-2.67kPa）餾分，即2-氨基-6-甲基吡啶。收率72%。

方法二、

6-甲基-2-吡啶甲酰胺(2)的合成

將2-氰基-6-甲基吡啶(47.2g，0.4 mol)加到 5%(質(zhì)量分數(shù))氫氧化鈉水溶液(320 mL)和丙酮(320mL)的混合溶劑中，攪拌下在 15 min內(nèi)滴加 10%(質(zhì)量分數(shù))的 H 2 O 2 (123.5 mL)，升溫至50°C，繼續(xù)攪拌反應3 .5 h，停止反應，于50°C以下蒸除丙酮，冷凍，抽濾，烘干，得白色固體 6-甲基-2-吡啶甲酰胺 46.2g，摩爾收率 84.9%，mp:140～ 140°C 。

2-氨基-6-甲基吡啶(1)的合成

將12%(質(zhì)量分數(shù))的 NaOH 水溶液(320 mL)用冰鹽水降溫至 0～ 5°C，緩慢滴加液溴(21 mL)，滴畢保溫 0.5 h，制得次溴酸鈉溶液 。將上步制得的白色固體 2 投入到 12%(質(zhì)量分數(shù))的 NaOH 水溶液(250 mL)，0°C時滴加新制得的次溴酸鈉溶液，滴加完畢，白色固體逐漸溶解，升溫至60°C反應 0.5 h，停止反應 。反應液冷卻，用乙酸乙酯(270 mL ×3)萃取，有機相用水(50 mL ×2)洗滌，干燥，濃縮得紅色液體，粗品減壓蒸餾，收集 107～ 108 .5°C 2.67 kPa 餾分，降至室溫，得到白色固體2-氨基6-甲基吡啶。

結果與討論

實驗中主要對水解反應所用的 H 2 O 2 水溶液濃度和氫氧化鈉水溶液濃度，以及霍夫曼降解中反應溫度和氫氧化鈉水溶液濃度進行了考察，得出反應的最佳工藝條件 。

氰基水解反應中氫氧化鈉溶液濃度、H 2 O 2 溶液濃度和反應溫度對收率的影響

在氫氧化鈉用量相同的情況下，改變氫氧化鈉溶液濃度，2-氰基-3-甲基吡啶水解在堿溶液濃度為 5%時，產(chǎn)物收率較高。堿液濃度太低，反應進行不完全；濃度過高，易導致酰胺產(chǎn)物繼續(xù)水解成酸，使收率下降。在過氧化氫用量相同的情況下，改變過氧化氫溶液濃度，2-氰基-3-甲基吡啶水解反應中雙氧水溶液最佳濃度為 10%。水解反應中，反應溫度過低，反應速度較慢，反應不完全，延長反應時間，原料減少但副產(chǎn)物相應增加，致使收率下降；反應溫度太高，TLC 跟蹤顯示有明顯副產(chǎn)物生成，使酰胺產(chǎn)物繼續(xù)水解至酸 。2-氰基-3-甲基吡啶水解成酰胺的適宜溫度為50°C。

霍夫曼降解反應中反應溫度 、氫氧化鈉溶液濃度對收率的影響

霍夫曼降解反應在60°C時反應收率最佳。溫度過低降低反應速度，延長反應時間，而且反應不完全；溫度過高雖然反應速度加快，反應時間縮短，但有雜質(zhì)隨之生成，降低了收率 。本實驗采用先以 12%(質(zhì)量分數(shù))的氫氧化鈉溶液自制次溴酸鈉溶液，再將新制次溴酸鈉溶液滴加到堿液(NaOH)中進行霍夫曼降解反應，對此堿液的適宜濃度考察結果可見氫氧化鈉溶液濃度對霍夫曼降解反應的收率影響很大。最適宜的濃度是 12%。

結論

(1)本文以 2-氰基-3-甲基吡啶為原料，經(jīng)過氰基水解和霍夫曼降解反應制得 2-氨基-3-甲基吡啶，兩步摩爾收率分別在 84%和 87%以上。該路線原料廉價易得，操作工藝簡單，反應條件溫和，收率較高，適于工業(yè)化生產(chǎn)；

(2)氰基水解反應中，以水和與水互溶的有機介質(zhì)丙酮為混合溶劑，在稀堿(NaOH)溶液中，以過氧化氫為催化劑，既有效地避免了氰基完全水解成酸的副反應，又省去了文獻中復雜的催化劑制備過程；

(3)考察了反應中的一些工藝條件，得出水解反應中氫氧化鈉溶液和過氧化氫水溶液最佳濃度分別為 5%和 10%(質(zhì)量分數(shù))；而霍夫曼降解反應中適宜的反應溫度為60°C，氫氧化鈉溶液適宜濃度為12%(質(zhì)量分數(shù))。

參考文獻

[1] Wang, Deping; Cai, Qian; Ding, Ke Advanced Synthesis and Catalysis, 2009 , vol. 351, # 11-12 p. 1722 - 1726