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子宮內膜異位癥（內異癥）是育齡期婦女的高發病之一,發病率達5%～10%。早在2008年，美國生殖醫學學會（American Society for Reproductive Medicine）即指出，內異癥應被視為慢性病，需要制定長期的管理計劃，以最大化藥物治療為目標，避免重復的外科手術。臨床現有多種治療內異癥的藥物，但是在控制癥狀及疾病進展、消除病灶、預防復發、副作用等方面都存在一定的局限性，遠未達到臨床期許的治療效果。因此，研發新藥，改換治療模式，是內異癥治療走出困境的方向。
地諾孕素（dienogest，DNG），最早由德國Schering公司研發，作為新一代避孕藥的孕激素成分；而其作為治療內異癥的新藥，最早于2008年1月在日本上市（由日本Mochida公司研發，劑量為1mg/片）。后其在世界多個國家和地區被批準應用于內異癥的治療（德國Bayer公司產品，劑量為2mg/片）。最新的資料表明，DNG已在歐洲、南美洲、北美洲（加拿大）、大洋洲（澳大利亞）、拉丁美洲、非洲、亞洲（日本）的一些國家和地區得到廣泛應用；主要應用于內異癥的藥物保守治療，術前用藥，及術后用藥延緩復發。與以往治療內異癥的藥物如口服避孕藥、孕三烯酮、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）等相比，DNG在作用機制、治療效果及副作用控制中均有其獨到之處，成為內異癥藥物治療的新選擇。本文綜述DNG在內異癥藥物治療中的進展。
DNG 是人工合成孕激素，化學名稱為：17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，屬于19-去甲睪酮類。與其他合成孕激素不同的是，DNG17α位上的乙炔基被取代為氰甲基。故對PR有高度親和力，而沒有雄激素、糖皮質激素和鹽皮質激素活性。所以，對雌激素、糖、鹽、脂代謝的影響微乎其微。而且，與其他19-去甲睪酮類不同，DNG不僅缺乏類雄激素作用，且其抗雄性激素作用約為環丙孕酮的40%。DNG的口服吸收率及生物利用度很高，因其半衰期約為10h，故每日口服也不必擔心有蓄積效應。DNG主要通過腎臟排泄，24h內絕大部分可排出。故停藥后卵巢功能即可恢復。
研究發現，DNG通過多種作用機制治療內異癥。除通過介導下丘腦-垂體-卵巢軸抑制卵巢功能外，還可抑制雌激素代謝酶的合成從而降低雌激素水平；而其獨特的抗炎、抗血管生成、抑制瘢痕形成的藥理作用，使得DNG能夠直接抑制異位病灶的發生和發展。同時，DNG可通過與PR高度結合直接抑制細胞增殖。
Sasagawa等發現，DNG可中度抑制促性腺激素分泌，進而減少體內雌二醇的生成。連續服用DNG，可在體內形成高孕激素、低雌激素的內環境，并導致子宮內膜組織蛻膜化進而發生萎縮。隨后，該研究小組在動物實驗中發現,DNG降低雌二醇的機制是通過促進優勢卵泡中的顆粒細胞凋亡從而減少雌激素的分泌。內異癥是雌激素依賴性疾病，同時也是炎癥性疾病。
研究已證實，內異癥患者腹腔液中的致痛物質前列腺素E2（PGE2）表達明顯增高，而PGE2增高可進一步刺激雌激素合成限速酶——芳香酶的表達，使雌激素的合成增加，從而促進內異癥的發生和發展。Yamanaka等通過原代培養卵巢子宮內膜異位間質細胞，建立三維立體培養模型，加入不同濃度的DNG，研究用藥前后細胞中芳香酶、環氧合酶2（COX-2）、核因子κB（NF-κB）及PGE2 表達的變化，發現芳香酶、COX-2兩種限速酶的mRNA和蛋白表達水平及PGE2合成顯著降低，推測DNG可能通過減少芳香酶和COX-2的表達，而減少雌激素和PGE2的合成，從而達到抑制病灶發生發展、減輕疼痛的作用。Shimizu等通過研究永生化子宮內膜細胞也發現，DNG可以抑制PGE2的表達。該研究小組還發現，DNG主要是通過與PR結合而發揮抗細胞增殖作用，還可抑制細胞周期蛋白D1（cyclin D1）的表達，促進細胞凋亡的發生。
在血管生成機制方面，Katayama等發現，DNG可抑制異位內膜的血管生成，與對照組相比，實驗組異位內膜的血管網較小且微血管密度較低，從而證實DNG能抑制異位內膜的生長。Miyashita等分別檢測對照組與DNG治療組異位病灶的細胞增殖和凋亡情況、芳香酶表達及血管密度，發現DNG治療組的細胞增殖、芳香酶的表達及血管密度均低于對照組，而細胞凋亡率則高于對照組。對PR的研究方面，Hayashi等對照了在位內膜與異位內膜中PR、ER的表達，發現內異癥患者異位病灶中的PR-B/PR-A比例較在位內膜下降，而ERβ/ERα比例較在位內膜上升，而DNG可降低異位病灶的PR-B/PR-A比例、升高ERβ/ERα比例。推測DNG可通過改善患者的孕激素抵抗達到治療目的。
Ichioka等近期的研究結果與上述觀點一致，認為DNG可能通過PR-A和PR-B發揮其生物學效應，并緩解疼痛及降低多種內異癥相關因子如細胞色素CYP19A1、COX-2、微粒體前列腺素E合成酶1（microsomal prostaglandin E synthase-1， mPGES-1）、白細胞介素（IL）6、IL-8和PGE2等的表達。
DNG 于1987 年首次被報道應用于治療內異癥患者， Köhler等選取57例內異癥患者，給予DNG2mg每天口服，持續6個月，對51例患者進行了二次探查術，結果顯示，67%的患者病灶消失，84%的患者癥狀好轉；主要的副作用是點滴出血及性欲降低，沒有患者因副作用而終止治療。但是，在當時，這項研究并未引起重視。直到1998年，Katsuki等通過動物實驗證實了DNG治療內異癥的有效性并探討了作用機制，DNG才開始被關注。隨后，日本及歐洲的學者通過劑量對照、安慰劑對照、其他藥物對照、長期藥物治療等臨床試驗對DNG進行了深入研究，發現DNG在控制疼痛、抑制病灶發展等方面具有高效性，同時，副作用的發生率很低，患者耐受性高，是治療內異癥有前景的新藥。
Köhler等在歐洲進行了1項為期24周的隨機開放研究，68例通過腹腔鏡確診為內異癥的患者被隨機分為3組，3組口服DNG的劑量分別為1mg每天1次、2mg每天1次、4mg每天1次，1mg組因不規則陰道流血而提前終止試驗，2mg組及4mg組患者性交痛、痛經及彌漫性盆腔痛均明顯改善；主要副作用是不規則陰道流血，但是隨著用藥時間延長，副作用緩解，并能為患者耐受。
Momoeda和Taketani通過隨機雙盲多中心平行研究發現，2 mg與4 mg對內異癥的療效相當；治療結束時，患者血清雌二醇水平在1mg、2mg及4mg組分別為309.27、136.88及95.89pmol/L。考慮到雌激素水平在109.8～183.0 pmol/L（30～50 pg/ml）時可抑制子宮內膜生長，同時最大程度減少低雌激素副作用如骨質丟失等，2mg的劑量更受到推薦。多數研究認為，2～3mg/d的劑量，可以有效治療內異癥，同時副作用小、耐受性高，可用于內異癥的長期藥物治療。
GnRH-a作為目前治療內異癥的“標準療法”在世界各地已得到廣泛應用。DNG與之相比較，作用如何？Strowitzki等采用隨機對照研究對DNG與GnRH-a的作用進行比較，用DNG（2mg/d口服）與亮丙瑞林（3.75mg，每28天，深部肌內注射）治療252例內異癥患者，治療時間24周，以視覺模擬評分法(VAS)進行疼痛評分，DNG組VAS評分降低了4.75分，亮丙瑞林組VAS評分降低了4.60分，兩組患者的VAS 評分改變、Biberoglu-Behrman評分及健康調查簡表（SF-36）評分均無明顯差異；但是，DNG組患者潮熱、不規則陰道流血、骨質丟失等低雌激素副作用的發生率明顯降低，耐受性更高。Harada等采用DNG（2mg/d口服）及布舍瑞林（300μg每天3次，滴鼻）通過多中心雙盲隨機對照試驗治療內異癥取得了類似的結果。
在緩解內異癥疼痛方面，DNG 顯示了良好的臨床療效。在歐洲進行的1項長達65周、有168例患者加入的安慰劑對照研究中發現，服用DNG的患者盆腔痛的程度明顯減輕，在研究結束時安慰劑組VAS評分降至3.41 分，而DNG組的VAS評分降至1.15分。該研究還對研究結束后的患者進行了24周的隨訪，發現DNG組疾病無明顯進展，提示其治療作用在服藥停止后仍可維持一段時間。
在日本和歐洲進行的多項研究表明，DNG的長期治療中，患者依從性高，僅有2.4%因副作用、0.6%因無效而終止治療；治療結束時，88.9%的患者選擇“非常愿意”或“更喜歡”再次選擇DNG治療。DNG的副作用主要包括不規則陰道流血（71.9%）、頭痛（18.5%）、便秘（10.4%）、乳房不適（4.2%）、惡心（3.0%）、易激惹（2.4%）等，但這些副作用被認為不嚴重，98%的患者可以耐受。所有受試者的實驗室指標、體質量等均無明顯變化。服用DNG最突出的問題在于不規則陰道流血。出血模式表現為點滴出血或突破性出血。在為期分別為12周和24周的研究中，發現隨著治療時間的延長，出血的頻度和強度逐漸減輕，經49～52周的治療后，接近50%的患者不規則出血消失；而結束治療后繼續隨訪發現，4～6周內患者可恢復正常月經。
為有效控制DNG治療中的不規則出血問題，Kitawaki等對單用DNG組（2mg/d口服），與GnRH-a（亮丙瑞林或布舍瑞林4～6個月）后序貫DNG（1mg/d口服）進行了為期12個月的對照研究，發現持續口服DNG6～12個月對于痛經、非經期盆腔痛及性交痛均有顯著改善作用，與GnRH-a序貫DNG 的療效相當；其中，序貫組為控制陰道流血將DNG劑量由1mg/d增至1.5～2 mg/d，發現在初治的6個月內不規則出血得到有效控制。可以認為，GnRH-a+DNG的序貫應用可更有效地控制不規則出血。
由于內異癥主要發生于育齡期婦女，所以，DNG服藥期間需要考慮避孕與生殖的問題。根據現有數據，DNG每日劑量2mg可以完全抑制排卵。但是，DNG單藥不是作為避孕藥研發的，所以，建議服用DNG治療內異癥的婦女仍需采用非激素方法避孕。
DNG治療過程中，一旦內異癥疼痛得到有效控制，患者可能產生生育愿望。近期通過對志愿者進行研究獲得的藥代動力學數據表明，DNG停藥后，卵巢功能會很快恢復（1～43 d）。DNG治療后生育功能會迅速恢復。也有DNG2 mg/d服用1年后，內異癥患者成功妊娠的報道。但DNG對于孕婦的影響尚缺乏資料。現有的數據并未提示DNG對生育能力有毒性，或者對妊娠有特殊風險。但應明確指出，DNG不應用于孕婦，因為妊娠期的內異癥無須治療。
除了與雌二醇聯合用于避孕外，DNG還被應用于其他很多方面。Fraser等采用隨機雙盲對照研究應用雌二醇聯合DNG治療原發性月經過多，表明DNG可有效減少月經過多、改善貧血，且從第1個療程后月經量即有明顯減少。
Ichigo等應用DNG（2m/d口服）及GnRH-a(每月1.88 mg)治療子宮肌瘤，發現兩組均能有效縮小肌瘤體積50%以上，適用于不愿手術及圍絕經期的子宮肌瘤患者。Tasaka等采用DNG治療1例由內異癥惡變的腺肉瘤患者，該患者對于放化療均不敏感，且同時合并有深靜脈血栓，故選用DNG代替醋酸甲羥孕酮治療，治療期間，患者血CA125水平下降，腫瘤維持21個月無明顯進展。該報道為將來可能將DNG應用于雌激素依賴性腫瘤的治療提供了臨床例證。
綜上，DNG是新一代合成孕激素，與PR的親和力高，具有生物高效性，可直接抑制子宮內膜間質細胞增殖，減輕內異癥疼痛，促使異位病灶萎縮；且無低雌激素效應，無骨質丟失的影響，副作用小，臨床和基礎研究均表明，DNG治療內異癥安全、有效，可作為內異癥長期藥物治療的新選擇。