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87239-81-4 / 頭孢泊肟酯的藥理作用是什么

【概述】

頭孢泊肟酯(cefpodoximeproxetil,CPDX-PR)系第3代口服頭孢菌素,1990年在日本首次上市,其結構特征是頭孢骨架7位連有甲氧亞氨噻唑基,3位連有甲氧甲基,4位羧酸上有proxetil基。CPDX-PR為頭孢泊肟(cefpodoxime,CPDX)的前體藥物,本身無抗菌活性,口服后經腸道吸收,在腸壁被非特異性的酯酶水解成CPDX而發揮抗菌活性。CPDX通過與特異性青霉素結合蛋白1A,1B,2和3的作用,引起異常的細菌細胞壁合成和細胞溶解。CPDX有廣譜而強大的抗菌作用,廣泛應用于呼吸道、泌尿道、婦產科感染性疾病和化膿性中耳炎等的治療。

【理化性質】

頭孢泊肟酯為白色至淡黃色,微有特殊臭味或無臭,味苦的粉末;頭孢泊肟酯極易溶解于甲醇或乙腈中,易溶于無水乙醇中,幾乎不溶于水中。

【作用機制】

頭孢泊肟酯為先鋒霉素類抗生素,體內抗菌作用(包括G+和G-)顯著,通過與特異性青霉素結合蛋白1A,1B,2和3結合,干擾細菌細胞壁合成。頭孢泊肟酯在體內具有強大抗菌活性,臨床上常用于治療呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織感染。頭孢泊肟酯對檸檬酸桿菌屬、腸桿菌屬、克雷白氏桿菌屬、摩根氏菌屬、變形桿菌屬、沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬、志賀氏菌屬等屬于腸桿菌科中的G-體外抗菌作用顯著。在治療耐青霉素的埃希菌屬細菌引起感染時,頭孢泊肟酯和頭孢泊肟的聯合應用藥效優于單獨使用頭孢泊肟酯;青霉素敏感或凝固酶陰性葡萄球菌、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、耐青霉素型葡萄球菌、華納葡萄球菌、A型鏈球菌、B型鏈球菌、C型溶血鏈球菌、G型溶血鏈球菌、耐青霉素型鏈球菌等對頭孢泊肟酯敏感。

【藥理作用】

CPDX對多數革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均有抑制及殺死作用,并對多種β-內酰胺酶具有高度穩定性。 1.體外抗菌作用 科學家經研究后設定,抗菌活性濃度(MIC90)在≤2 mg·L-1、2~8mg·L-1之間以及≥ 8mg·L-1時分別表示細菌對CPDX敏感、中度敏感和耐藥。CPDX與其它第3代口服頭孢菌素的MIC90比較見表1。

頭孢泊肟酯的藥理作用是什么
表1為CPDX與其它第3代口服頭孢菌素的MIC90(mg·L- 1)比較

2.體內抗菌作用 研究表明,對金黃色葡萄球菌、化膿鏈球菌和肺炎鏈球菌,CPDX- PR對敗血癥小鼠的保護作用遠強于頭孢克肟,對前2種菌弱于頭孢克洛和阿莫西林;同時對大腸埃希桿菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌和粘質沙雷菌,CPDX- PR強于頭孢克洛和阿莫西林,稍弱于頭孢克肟。

3.細菌耐藥性 研究顯示,我國臨床分離的致病菌無論是革蘭陽性菌還是革蘭陰性菌,對CPDX的耐藥率都最低,與第3代頭孢菌素的頭孢克肟相比,革蘭陽性菌對頭孢克肟的耐藥率明顯高于CPDX。

4.殺菌活性 CPDX對腸桿菌科細菌(包括產β-內酰胺酶菌株)的殺菌濃度為最低抑菌濃度(MIC)的1~4倍,對粘質沙雷菌的殺菌濃度為MIC的8倍,對化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌菌株的殺菌濃度為MIC。另有研究報告對臨床分離到的10株金黃色葡萄球菌的殺菌濃度在MIC的16倍以上,此點有待考察。CPDX濃度≤MIC的4倍時,6h內能殺死99.9%的流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌(包括產β-內酰胺酶菌株);當濃度為MIC的4~16倍時,培養7h后能殺死99.9%的金黃色葡萄球菌菌株,培養4h能殺死99.9%的肺炎克雷伯菌和大腸埃希桿菌。培養24h則上述細菌均不再生長。 CPDX廣泛分布于整個上、下呼吸道組織,也分布于生殖泌尿道、生殖組織及液體中。

單次口服200mgCPDX-PR后,在頭和頸部組織中的平均CPDX濃度高于多數常見呼吸道病原菌所需的MIC90。6h和12h射出的精液中,藥物的中位數濃度分別為0.49mg?L-1和0.14mg?L-1。在前列腺肥大患者的前列腺中也有分布,3h和6h的濃度分別為0.68μg?g-1和0.36μg?g-1。6~12h,膽汁中CPDX濃度為1.24~3.00mgL-1。單次口服100mg后,在扁桃體組織中所達到的CPDX濃度至少有7h是高于化膿鏈球菌所需的MIC90。7h時扁桃體組織內的藥物濃度是血漿濃度的24%。2~4h,皮膚組織內的藥物濃度為0.08~0.68μg?g-1,是血漿藥物濃度的6%~34%。乳汁中藥物分布較少,2h內測不出濃度,4~6h濃度為0.05~0.13mg?L-1。

【藥代動力學】

1.吸收 CPDX-PR口服后吸收率高達50%,明顯高于其他口服頭孢菌素,如頭孢呋辛酯為30%~40%,頭孢克肟為20%~30%。其血漿濃度與應用劑量相關,在兒童中,單劑量應用6mg?kg-12h后達Cmax,約為3.7~5.5mg?L-1,8h平均濃度高于0.5mgL-1。兒童中尚無多劑量應用的相關報道。健康成年人單劑量應用的藥動學參數和多劑量應用相似,單劑量口服200mg,2~3h后達峰濃度Cmax,約為2.1~3.1mg?L-1。單劑量1次給藥100~800mg后,吸收T1/20.52~1.0h,吸收延遲時間0.3~0.4h,最終T12β2.1~3.2h。在100~400mg范圍內,CPDX-PR藥動學參數呈線性特征,400mg以上呈劑量相關性;多劑量給予100,200,400mg,每日2次,首次給藥即達穩態,藥物蓄積很小,藥動學參數呈劑量相關性。 食物能促進藥片的溶解,增加成年人對CPDX-PR片劑的吸收程度,使應用CPDX-PR后的Cmax和AUC分別增加15%~24%和21%~33%,但不影響吸收速率;食物對CPDX-PR溶液在兒童中的吸收無明顯影響。食物的影響與食物組成無關。 胃腸pH值亦可影響CPDX-PR的吸收。同時應用降低胃酸濃度的藥物如雷尼替丁、碳酸氫鈉或氫氧化鋁等可使CPDX-PR生物利用度降低,使Cmax和AUC下降;五肽胃泌素等提高胃酸濃度的藥物有利于CPDX-PR吸收。影響胃能動性藥物對CPDX-PR的吸收程度無影響。由于可以破壞β內酰胺環,粘液溶解藥物乙酰半胱氨酸可以降低CPDX-PR的吸收及其抗菌活性。CPDX-PR與丙磺舒合用后,Cmax可以提高20%,AUC增大31%,Tmax及T12β亦相應延長,UR降低。鈣離子拮抗劑如硝苯地平和地爾硫等可以改變腸壁運動和內臟血運,但對CPDX-PR的藥動學參數無明顯影響。

2.分布 口服頭孢泊肟酯后藥物會分布到機體組織和體液中。通過人類劑量均衡研究,在對血漿進行平衡透析時檢測了頭孢泊肟酯的血漿蛋白結合率。在這項研究中,血漿蛋白結合率測定范圍在18%到23%,并且結合度并不依賴于血漿中頭孢泊肟濃度(0.1mg/L到7.1mg/L)。在獨立臨床研究中,頭孢泊肟血漿蛋白結合率大約為30%和40.9%。服用200mg或400mg頭孢泊肟酯后,從血漿滲透到皮膚水泡液和非炎癥型積液的頭孢泊肟濃度很高。這種高滲作用通過滲出液(皮膚水泡液和非炎癥型積液)和血漿藥液峰濃度Cmax比值反應出來,分別為71%和81%;亦可通過AUC值得到反應,皮膚水泡液與血漿AUC比值為90%~101%,非炎癥型積液AUC比值為104%。頭孢泊肟酯的高水平的皮膚分布作用體現在其皮膚滲出液藥物水平高于皮膚病原菌鏈球菌和葡萄球菌的MIC90。 口服200mg頭孢泊肟酯3~12h后,其在肺組織和胸膜液的分布水平高于許多呼吸道病原菌的MIC90。獨立研究表明,頭孢泊肟可快速滲透支氣管粘膜,支氣管粘膜和血漿藥物濃度比在服藥1~2h時可達0.56;臨床研究表明,大多數病人服藥至少4h后藥物組織分布水平高于常見呼吸道病原菌的MIC90。口服100mg頭孢泊肟酯后,頭孢泊肟可快速擴散到扁桃體,服藥4h后達到擴散平衡,且藥物濃度高于化膿性鏈球菌MIC90的時間可維持數小時。口服200mg的頭孢泊肟酯,在孕婦體內僅能觀察到低水平的頭孢泊肟。口服4h后仍檢測不到藥物(檢測限0.06mg/L),服藥后6h檢測到藥物峰濃度為0.08mg/L。

3.代謝與排泄 CPDX-PR經口服后被水解釋放出CPDX,參與體內循環。未被吸收的部分被腸道細菌分解,由糞便排出。CPDX在人體內很少代謝,在成人中靜脈應用CPDX的鈉鹽100mg后,24h內約有80%的藥物以原形從尿液中排出。兒童中藥物的血漿T12β約為1.7~3.3h,健康成人中的T12β為2.1~3.6h,中、重度腎功能衰竭病人可達5.9h和9.8h,終末期腎病病人延長到26.4h。CPDX-PR水解后的酯部分生成異丙醇、CO2和乙醛,異丙醇在體內被代謝成丙酮,繼而多半生成CO2排出,一部分通過三羧酸循環進入機體。CPDX主要從尿中以原形排出,膽汁、糞便為次要途徑。服用100~800mgCPDX-PR,CPDX尿回收率24%~41%,排泄程度隨劑量增加而降低,飯后服藥比空腹時尿回收率高。研究表明CPDX的排泄主要包括腎小球的滲透和腎小管分泌。因此腎功能可以影響藥物的排泄,藥物的排泄率和腎臟的肌酐排泄相關。

4.消除 50mg~800mg劑量的頭孢泊肟腎消除率在60.7mL/min~158mL/min,相同劑量的體清除率在238mL/min~309mL/min。

【制備方法】

1.1-氯乙基氯甲酸酯(4) 3(45g,0.17mol)于攪拌下加至二氯甲烷(60ml)中,溶解后冰鹽浴冷卻下滴加吡啶(2ml)與二氯甲烷(20ml)的混合物,滴入乙醛(17.65g,0.4mol),0℃以下反應20h,同溫減壓抽氣1h(抽除的氣體經堿液吸收),殘留液于20℃減壓蒸除二氯甲烷,繼續收集60~70℃/8kPa餾分(文獻[3,4]:bp119~140℃),得無色液體4直接投入下步反應。

2.1-氯乙基異丙基碳酸酯(5) 4(38g,0.266mol)和異丙醇(24.3g,0.404mol)于攪拌下加至二氯甲烷(80ml)中,0℃以下滴入吡啶(25.8g,0.327mol),滴畢室溫攪拌30min。反應液依次用5%硫酸氫鉀溶液洗至pH3~4、水洗至中性,用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,剩余物繼續減壓收集84~85℃/5kPa餾分,得無色液體5。

3.1-碘乙基異丙基碳酸酯(2) 5(41.7g,0.25mol)、碘化鈉(45g,0.3mol)和18-冠醚-6(2g,0.0075mol)加至甲苯(380ml)中,110℃反應4h,冷卻至10℃,依次用5%硫代硫酸鈉溶液(150ml)、20%鹽水(100ml)洗滌,用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓蒸除溶劑,得無色液體2。

4.頭孢泊肟酯(1) 頭孢泊肟(48.6g,0.117mol)于攪拌下溶于二甲基乙酰胺(DMA,360ml)中,0℃緩慢加入2(36.13g,0.14mol)和三乙胺(14.2g,0.14mol),攪拌30min,加入乙酸乙酯(600ml),過濾,濾液依次用稀鹽酸、5%碳酸氫鈉、飽和鹽水洗滌,用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液減壓蒸出溶劑,殘留液經硅膠柱色譜(洗脫劑:乙酸乙酯-石油醚)分離純化,收集所需部分,蒸除溶劑,干燥后得1。

頭孢泊肟酯的藥理作用是什么
圖1為頭孢泊肟酯的合成路線

【應用】 

1.上呼吸道感染; 2.下呼吸道感染; 3.生殖泌尿感染; 4.兒科感染。

【不良反應】

本品耐受性良好,治療劑量下不良反應發生率4%~15%,最常見不良反應是腹瀉、胃痛、惡心嘔吐等胃腸道反應。少數患者見有淋巴腺腫脹、發燒,偶見的不良反應有偽膜性結腸炎,念珠菌病,瘙癢,血小板、粒細胞減少,嗜酸白細胞增多,肝腎功能異常。3338例患者服用推薦量CPDX-PR100~400mg?12h-1,無一例出現與藥物毒性有關的死亡或永久性傷殘。其中,81例(2.4%)患者因可能與藥物毒性有關的不良反應而停藥(大多系因腹瀉而停藥)。不良反應發生率與劑量有關,在口服CPDX-PR100~400mg?12h-1,療程7~14d的多中心大規模臨床試驗中(204~762例),不良反應發生率約8%~19%。而單劑量200mg的發生率僅為4.7%。不良反應事件大多為輕至中度反應。繼輕至中度胃腸道不良反應后出現的皮膚不良反應(皮疹、蕁麻疹、瘙癢)較常見于服本品10mg?kg-1?d-1的兒童。我國報告122例患者口服100~200mg?12h-1,療程7~14d的不良反應少而輕,發生率為7.4%,主要為消化道反應,其中輕度惡心5例、頭暈2例、腹瀉和舌炎各1例。

【主要參考資料】

[1]王春琴. 頭孢泊肟酯膠囊的制備及質量標準研究[D].山東大學,2014.

[2]邵長周,瞿介明,何禮賢.第3代口服頭孢菌素——頭孢泊肟酯[J].中國新藥與臨床雜志,2004(11):746-750. [

3]葛楠,全丹.頭孢泊肟酯的研究進展[J].中國藥房,2009,20(32):2548-2550.

[4]姚元海,劉愛民,陳經偉.頭孢泊肟酯的合成[J].中國醫藥工業雜志,2008(02):90-92.

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