7177-48-2 / 氨芐青霉素的藥理作用及合成方法

背景及概述^[1]

氨芐青霉素（Ampicillin）屬于氨基類青霉素，是一種β-內酰胺類抗生素，臨床上主要用于治療或預防細菌感染，包括呼吸道感染、泌尿道感染、消化道感染、淋病、腦膜炎、沙門氏菌感染以及心內膜炎，常與舒巴坦一起使用以加強對可產生β-內酰胺酶細菌的治療效果。

藥理作用^[1]

氨芐青霉素能滲透革蘭氏陽細菌及部分革蘭氏陰細菌，陽性菌包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌（包括耐西林與一些耐甲氧苯西林株）、肺炎球菌、糞鏈球菌及其他鏈球菌屬等；陰性菌包括大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、布藍漢卡他菌、埃希桿菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌等；厭氧菌包括脆弱桿菌。氨芐青霉素通過結合細菌細胞壁上的青霉素結合蛋白，阻礙細菌合成細胞壁的第三及最后階段，最終引起細胞裂解。

合成路線^[2][3][4]

合成路線1：以D-苯基甘氨酸甲酯（D-PGM）和6-氨基青霉烷酸（6-APA）為起始原料，混池醋酸桿菌產α-氨基酸酯水解酶為催化劑，將α-氨基酸酯水解酶的多個亞單元固定，再與多官能團的大分子發生交聯，以穩定酶的多聚結構。該種方法中氨芐青霉素的產率可達85%。具體反應路線如下：

合成路線2：以青霉素G鉀鹽（PGK）和D-苯基甘氨酸甲酯（D-PGM）為原料，磷酸鈉緩沖液和乙二醇的無機/有機混合體系為溶劑，加入IPA-750（青霉素酰基轉移酶），再加水充分溶解，制備出產物。經優化，25℃下在pH 8.0磷酸緩沖液和50%（v/v）的乙二醇體系中，控制100 mM PGK和300 mM D-PGM，43.2 IU/ml IPA-750，最高產率可達57.3%。具體反應路線如下：

合成路線3：以6-氨基青霉烷酸（6-APA）和D-（-）-苯基甘氨酸酰胺（D-PGA）為原料，無機-有機混合溶液為溶劑，使用青霉素酰基轉移酶 CLEA為催化劑，0℃下攪拌反應，制得氨芐青霉素。具體反應路線如下：

藥代動力學^[5][6]

空腹服用后，2h后達到血藥峰值；肌內注射后，0.5~1h達到血藥峰值。藥物吸收后在體內分布廣泛，胸腹腔積液、關節腔積液、眼房水、乳汁中藥物濃度較高，膽汁中的濃度高于血藥濃度數倍。氨芐青霉素可透過胎盤屏障，羊水中可保持一定血藥濃度；透過正常腦膜能力低，正常腦脊液中僅含少量藥物，但在腦膜發炎時藥物濃度明顯增加。口服生物利用度約40%，蛋白結合度15%~25%，75%~85%經腎臟排出。健康成人半衰期1.5h，新生兒和早產兒半衰期1.0~1.2h，腎功能不全者半衰期7~20h。

適應癥^[1]

氨芐青霉素臨床上用于治療敏感的G菌和流感桿菌、傷寒桿菌、淋球菌、葡萄球菌、腦膜炎球菌、大腸桿菌等所致的呼吸道感染、胃腸道感染、尿路感染、軟組織感染、腦膜炎、敗血癥、心內膜炎等。

主要參考資料

[1] Ampicillin. The American Society of Health-System Pharmacists.

[2] Fernández-Lafuente R, Hernández-Jústiz O, Mateo C, et al. Biotransformations catalyzed by multimeric enzymes: stabilization of tetrameric ampicillin acylase permits the optimization of ampicillin synthesis under dissociation conditions[J]. Biomacromolecules, 2001, 2(1): 95-104.

[3] Du L L, Wu Q, Chen C X, et al. A two-step, one-pot enzymatic synthesis of ampicillin from penicillin G potassium salt[J]. Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 2009, 58(1-4): 208-211.

[4] van Langen L M, Oosthoek N H P, van Rantwijk F, et al. Penicillin acylase catalysed synthesis of ampicillin in hydrophilic organic solvents[J]. Advanced Synthesis & Catalysis, 2003, 345(6‐7): 797-801.

[5] 國家基本藥物臨床應用指南和處方集編委會.國家基本藥物處方集（化學藥品和生物制品）2012年版[M].北京：人民衛生出版社，2013：24-25.