176969-34-9 / 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備

背景及概述

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，分子式C8H10F2N2O2，相對(duì)分子質(zhì)量 204.174 ， 密度 1.307 g/cm 3 ；沸點(diǎn) 288.4 ℃ ，閃點(diǎn) 128.2 ℃ ，蒸汽壓 0.27 Pa（ 25 ℃ ）。3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸可用于制備二氟甲基吡唑甲酰胺類化合物， 而該化合物可用作琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑。 琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑是一種高效的殺真菌劑， 對(duì)寬范圍的植物病原性真菌具有高活性，用于各種栽培植物如棉花、蔬菜、大麥、玉米、水稻、大豆、小麥以及種子中的真菌防治，是近年來(lái)各大農(nóng)藥公司開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。二氟吡唑甲酰胺類殺菌劑作為一類新穎的吡唑酰胺類殺菌品種，具有超高效、強(qiáng)內(nèi)吸性等特點(diǎn)的殺菌劑，在殺菌劑市場(chǎng)上反響強(qiáng)烈，具有不錯(cuò)的開(kāi)發(fā)前景。

制備^[1]

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成吡唑萘菌胺等二氟吡唑甲酰胺類殺菌劑的重要中間體，通過(guò)調(diào)研國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料，開(kāi)發(fā)了一條合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的新路線（見(jiàn)下圖）。本章簡(jiǎn)要綜述3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及其關(guān)鍵中間體的合成工藝研究。

圖1 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成路線圖

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備

以丙炔醇為起始原料，經(jīng)氧化、酯化、加成合成N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，條件溫和，收率較高，使用的原料和溶劑便宜易得，易于工業(yè)化生產(chǎn)。以N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯為原料，經(jīng)過(guò)取代、環(huán)合、甲基化、堿性水解合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。釆用價(jià)格便宜且摩爾質(zhì)量較小的二氟乙酸為氟源，使得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法成本低且工藝簡(jiǎn)單，對(duì)生產(chǎn)成本、工藝條件等方面做了探索，為今后工業(yè)化生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。

丙炔酸的合成

將丙炔醇、氫氧化鈉、水加入帶攪拌的三口燒瓶，控制反應(yīng)溫度-5~5℃，將次氯酸鈉溶液于1h內(nèi)滴加至反應(yīng)瓶，繼續(xù)反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為1，乙酸乙醋萃取反應(yīng)液，靜置分相，有機(jī)相減壓精餾得丙炔酸，黃色油狀液體，用于下一步反應(yīng)。

丙炔酸乙醋的合成

將丙炔酸、氯化亞砜、二氯甲烷加入至帶有攪拌、冷凝管和干燥管的三口燒瓶，回流反應(yīng)4h。冷卻，室溫滴加乙醇，至無(wú)HCL放出，減壓蒸餾得丙炔酸乙酯，黃褐色油狀液體，用于下一步反應(yīng)。

N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成

將丙炔酸乙酯、二甲胺、水加入帶攪拌的三口燒瓶，25℃度反應(yīng)，采用HPLC跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，靜置分相，有機(jī)相減壓蒸餾得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，褐色油狀液體。

2-二氟乙酰基-3-（二甲基氨基）丙烯酸乙酯的合成

將N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯、二氟乙酸、三光氣、三乙胺、甲苯加入帶機(jī)械攪拌的三口燒瓶，控制反應(yīng)溫度-5~5℃反應(yīng)2時(shí)，釆用HPLC跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，水洗后，靜置分相，減壓蒸餾得2-二氟乙酰基-3-（二甲基氨基）丙烯酸乙酯，褐色油狀液體。

3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的合成

將水合肼、水加入帶攪拌的三口燒瓶，控制反應(yīng)溫度-5~5℃，1h滴加完2-二氟乙酰基-3-（二甲基氨基）丙稀酸乙酯，繼續(xù)反應(yīng)3h，釆用HPLC跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，甲苯萃取反應(yīng)液，靜置分相，減壓蒸餾得褐色油狀液體為3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，用于下一步反應(yīng)。

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的合成

將3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、碳酸二甲酯、甲苯加入帶攪拌的三口燒瓶，90℃保溫反應(yīng)5h，釆用HPLC跟蹤，反應(yīng)完全后，降溫后用10%的氧氧化鈉調(diào)節(jié)pH為7~8，靜置分相，減壓蒸餾得褐色油狀液體為3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成

將3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、氧氧化鈉、水加入帶攪拌的三口燒瓶，60℃保溫反應(yīng)2h，采用HPLC跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，降溫并用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH為1，室溫?cái)嚢?h，降溫至0℃過(guò)濾析出物，真空干燥得白色固體為3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。

結(jié)果與討論

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成吡唑萘菌胺等二氟吡唑甲酰胺類新型殺菌劑的關(guān)鍵中間體。目前，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的工業(yè)化生產(chǎn)成本較高。因此，開(kāi)發(fā)一條新的合成工藝路線，實(shí)現(xiàn)降低3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的生產(chǎn)成本具有非常重要的意義。鑒于此，對(duì)合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成工藝進(jìn)行了探究，得出以下結(jié)論：

1本研究合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸總收率大于50%（以丙炔醇計(jì)），使用的原料和溶劑便宜易得、工藝操作簡(jiǎn)單。

2 關(guān)鍵中間體2-二氟乙酰基-3-（二甲基氨基）丙烯酸乙酯的合成中，以三光氣代替文獻(xiàn)報(bào)道草酰氯，易于處理，收率較高。

3化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成中，以水合肼代替甲基肼，再經(jīng)碳酸二甲酯反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，避免異構(gòu)體的產(chǎn)生，兩步總收率較高。

通過(guò)大量工藝優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，對(duì)生產(chǎn)成本、工藝操作易行性、收率最大化等方面做了探索，為今后工業(yè)化生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

[1] 馬珺，3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯的合成[J] 化工生產(chǎn)與技術(shù), 2015 年第 22 卷第 4 期,P 23-28