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6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽是合成丁苯那嗪的中間體。丁苯那嗪，商品名“Xenazine”，英文名為tetrabenazine，化學(xué)名順式-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11β-六氫-3-異丁基-2H-苯并[α]喹嗪-2-酮。丁苯那嗪是一種治療亨廷頓舞蹈癥的特效藥。亨廷頓舞蹈癥是一種遺傳性，致死性腦部變性疾病，以人格改變，言語不清，情緒不穩(wěn)，不自主運(yùn)動(dòng)和醉態(tài)為特征。通常于中年發(fā)病，由于大腦尾狀核中細(xì)胞的死亡，導(dǎo)致患者智力，平衡能力，語言能力和情緒控制能力的衰退。丁苯那嗪主要通過可逆性的抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2來降低單胺類化合物，如5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素等的供應(yīng)從而產(chǎn)生藥理活性。目前工業(yè)上合成丁苯那嗪的主要方法為先合成中間體6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽，再通過進(jìn)一步縮合反應(yīng)得到丁苯那嗪。
首先，將3,4-二甲氧基苯乙胺(18.1g，0.1mol)和甲酸乙酯(22.1g)加入100mL三口燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，60℃保溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)。減壓濃縮得到N-(3,4-二甲氧基苯乙基)甲酰胺粗品。將上述粗品溶解于180mL二氯甲烷，加入鄰苯二甲酰氯(20.3g，0.1mol)，20℃攪拌反應(yīng)4h，固體逐漸析出。冷卻至10℃，過濾得到6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽粗品(母液用50mL水洗滌兩次，濃縮回收二氯甲烷，殘余物加入100mL水，過濾回收鄰苯二甲酸酐)。將上述粗品中加入異丙醇(180mL)，加熱至70℃，攪拌0.5-1h至固體全部溶解；加入活性炭1.8g，80℃繼續(xù)攪拌2-3h，50℃保溫過濾，濾液重新升溫至70℃，攪拌0.5h；自然冷卻至20℃，約需2h，過濾得到6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽成品19.0g。收率83％，HPLC純度99.61％。
在250mL三口燒瓶中加入116.3g甲酸乙酯和86.6g3,4-二甲氧基苯乙胺，升溫回流反應(yīng)6h后，降溫，得到中間體1溶液。將400mL乙腈和126g草酰氯加入到1L三口燒瓶中，降溫至10-20℃；再滴加中間體1溶液至草酰氯的乙腈溶液中，滴加過程控制內(nèi)溫10-20℃。滴加完畢后反應(yīng)2小時(shí)，再加入0.23g磷鎢酸，攪拌反應(yīng)1小時(shí)后，升溫至50-55℃后滴加100mL甲醇，滴加完畢后升溫回流反應(yīng)3小時(shí)。緩慢降溫至5-10℃。過濾，濾餅用50mL甲醇淋洗后在40-50℃真空干燥至恒重，獲得85.1g淡黃色固體。經(jīng)檢測：收率78％；6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉純度99.3％，最大單雜0.16％。
CN201710865206.4報(bào)道了一種簡單有效的合成丁苯那嗪及其中間體的方法。首先，以多聚甲醛、二甲胺鹽酸鹽、5-甲基-2-己酮為原料合成關(guān)鍵中間體3-二甲基氨基甲基-5甲基-2-己酮；其次，對(duì)粗品用簡單的化學(xué)提純操作進(jìn)行有效優(yōu)化得到純度較高的關(guān)鍵中間體；最后，以水為溶劑在催化劑作用下，用純化后的關(guān)鍵中間體與6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽縮合得到丁苯那嗪粗品，重結(jié)晶即可得到丁苯那嗪產(chǎn)物，HPLC純度大于99.5%。本方法以簡單的化工原料通過合成、提純能得到純度較高的關(guān)鍵中間體，從而進(jìn)一步得到純度良好的丁苯那嗪產(chǎn)物；本方法原料易得、操作簡單、無需特殊設(shè)備、收率較高，得到丁苯那嗪純度高。
CN201210442489.9報(bào)道了一種丁苯那嗪的合成方法，包括以下步驟：步驟一，以二甲胺水溶液和甲醛水溶液為起始原料，反應(yīng)制得四甲基甲烷二胺；步驟二，將步驟一得到的四甲基甲烷二胺溶于有機(jī)溶劑中，滴加乙酰氯后，再滴加5-甲基-2-己酮，進(jìn)行胺甲基化反應(yīng)得到中間體3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮；步驟三，將步驟二制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮與6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽反應(yīng)，制得丁苯那嗪。本發(fā)明使用便宜易得的原料作為起始原料，以亞胺鹽為胺甲基化試劑對(duì)5-甲基-2-己酮進(jìn)行胺甲基化反應(yīng)，提高了化學(xué)反應(yīng)的區(qū)域選擇性；以水為反應(yīng)溶劑制備丁苯那嗪，操作簡便，沒有復(fù)雜的后處理過程，具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。
[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN202010701220.2 一種丁苯那嗪中間體的合成方法
[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201911039140.9 一種一鍋法制備6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽的方法
[3]CN201710865206.4一種丁苯那嗪及其中間體的合成方法
[4]CN201210442489.9丁苯那嗪的合成方法