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頭孢哌酮鈉（Cefoperazone sodium）俗名又稱為先鋒必素、先鋒哌酮等，英文名稱還有 Cefobine，Cefobis。屬于第三代頭孢類抗生素。其治病機理是通過和青霉素結合蛋白相結合而發揮抗菌作用,通過抑制細菌細胞壁的合成而產生殺菌作用。與其它第三代頭孢菌素相比,頭孢哌酮鈉抗菌譜廣、抗菌作用強、毒性低、療效好、過敏反應少等優點。它對包括綠膿桿菌在內的革蘭陰性菌有很強的抗菌活性,對革蘭陽性菌、擬桿菌屬也有抗菌活性,對β-內酰胺酶耐受性強,誘導產生β-內酰胺酶的能力極低,不易誘導細菌產生耐藥性,它對呼吸道、膽道、婦產科、外科等各種感染癥狀均具有良好的治療效果和安全性。
頭孢哌酮鈉是一種酸性（pH=4.5~6.5）抗生素，為白色或類白色結晶性粉末，無臭，有引濕性。由于其分子結構本身的特點，含有羥基、羧基以及胺基等親水基團，易溶于水，在甲醇中略溶，在乙醇中極微溶解，而在丙酮，氯仿，乙醚，乙酯和正己烷中則完全不溶。其穩定性受到一些因素的影響，如溫度、含水量、pH值等。溫度高時容易發生降解；水含量的增加可以明顯使其穩定性降低；堿性高，容易造成β－內酰胺環開裂，生成其他物質。分子結構中碳原子的不對稱使其具有旋光性，比旋度為-15°至-25°。熔點180℃（分解）。
頭孢哌酮鈉是單鈉鹽，通過頭孢哌酮酸與鈉的堿性化合物（成鹽劑）反應制取而得，其反應方程式見圖1（以碳酸氫鈉為例）。
圖1為頭孢哌酮鈉的制備工藝
1.凍干法
凍干法是將頭孢哌酮酸與鈉的堿性化合物反應后的產物（通常為水溶液）直接放入凍干機中，通過真空冷凍干燥，將水分去除，從而得到產品。
2.溶析結晶法
溶析結晶是將溶質溶解于水或其他有機溶劑中，然后向結晶體系中加入某種溶劑使溶質在原溶劑中的溶解度降低，從而溶質快速析出的結晶方法。加入的溶劑被稱作溶析劑或沉淀劑，溶析劑可以是氣體，也可是液體。溶析劑的使用需要符合一定的要求：(a) 必須和原溶劑能互溶；b)不溶解或者微溶解溶質。溶析結晶法廣泛應用于藥物的精制，特別是熱敏性的抗生素類藥物（操作溫度低），分離混合電解液，高粘度體系的快速成核，降低過程的能耗 。
頭孢哌酮鈉溶析結晶法主要由兩步組成，首先是頭孢哌酮酸與成鹽劑反應，然后在反應得到的頭孢哌酮鈉溶液中加入溶析劑使其析出結晶。溶析劑可選用丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、異丁基甲基酮或他們的混合物等，文獻報道常用的溶析劑是丙酮或以丙酮為主體。反應時的成鹽劑可用碳酸氫鈉，碳酸鈉、乙酸鈉、氫氧化鈉等。
3.反應結晶法
其主要過程如下：將頭孢哌酮酸溶解于一種溶劑中（A溶液），堿性鈉鹽溶解于另一種溶劑（B溶液），然后滴加，進行反應結晶，結晶過程中需要對溫度進行控制。反應結晶中所使用的堿性化合物一般為有機鈉鹽。
1.7-ACT鹽酸鹽(Ⅰ)的制備
在500mL干燥的三頸瓶中加入碳酸二甲酯350mL,冷卻至15℃,攪拌下緩緩通入BF3氣體115g(約1h),制得三氟化硼碳酸二甲酯溶液備用。此溶液宜在24h內使用,且必須在10℃以下保存,否則易失效。在1500mL干燥的三頸瓶中加入碳酸二甲酯350mL、7-ACA100g、1-甲基-5-巰基四氮唑40g,攪拌10min,降溫至10℃,加入上述新制備的三氟化硼碳酸二甲酯溶液,升溫至45℃,反應1h(高效液相色譜法監測反應終點,7-ACA相對峰面積小于1%)。反應畢,將反應液降溫至28℃,加入水70mL、乙二胺四乙酸二鈉(ED-TANa2)2g,15min內滴加入濃鹽酸120g,攪拌,降至15℃,反應30min,出現結晶,繼續攪拌3h,抽濾,用100mL丙酮分3次洗滌,干燥,得乳白色固體125g(Ⅰ),收率93.28%。含量大于97%(HPLC法),含水量小于1%(w)。
2.頭孢哌酮酸(Ⅲ)的合成
在2000mL干燥的三頸瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)400mL、D-(-)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-對羥基苯基乙酸(羥基EPCP)120g,攪拌20min,將反應液冷卻至-35℃,1h內加入三氯氧磷60g,-25℃反應45min,冷卻到-45℃,制得羥基EPCP氯化物(Ⅱ),備用。在500mL干燥的三頸瓶中,加入N,N-二甲基乙酰胺300mL,7-ACT鹽酸鹽125g,攪拌均勻,加入三甲基氯硅烷6～8g,徹底除去其中所含的水分,攪拌均勻,降至-35℃。將此溶液在50min內分批加入到已制得的羥基EPCP氯化物的溶液中,滴加過程中保持反應溫度在-35℃,繼續反應5h,用高效液相色譜法測反應終點(7-ACT?HCl含量小于1%)。15min內加入水500mL,升溫至15℃,滴加800mL水,在6h內加畢(約在3h時開始出晶),繼續攪拌1h,抽濾,水洗,干燥,得類白色固體,濕重大約230g(Ⅲ)。HPLC法測定含量約為90%。將上述所得的頭孢哌酮酸粗品230g,加入N,N二甲基乙酰胺300mL中,攪拌均勻,再加入水150mL,攪拌,分3次加入固體碳酸氫鈉約13g,調pH至4.5,溶解,加入活性炭10g,攪拌20min,過濾,濾液升溫至30℃,用8mol/L鹽酸調pH至2.0,滴入水400mL(3h內),攪拌1h,冷至0℃,抽濾,用水洗、水和N,N-二甲基乙酰胺的混合液洗,干燥,得白色固體約150g(Ⅲ).
3.頭孢哌酮鈉(Ⅳ)的合成
100mL丙酮中,加入頭孢哌酮酸50g,室溫下攪拌滴加質量分數為15%碳酸氫鈉溶液調pH至6.6～6.7,完全溶解后,繼續攪拌10min,如pH下降,繼續滴加碳酸氫鈉溶液,保持pH在6.6～6.7,過濾,用40mL丙酮、5.8mL水洗滌,降溫至20℃。向該溶液中滴加330mL丙酮,約需0.5h,滴畢,攪拌1h,加入1g左右晶種,繼續滴加丙酮1250mL(2～3h內加完),慢速攪拌1h,過濾,用250mL丙酮洗滌,抽干,40℃真空干燥10h,得頭孢哌酮鈉精制品45g(Ⅳ)。
圖2為頭孢哌酮鈉的合成路線
結晶工藝【4】
1.成鹽
反應罐中加入丙酮45L，開啟攪拌，加入頭孢哌酮酸25kg和蒸餾水25L。控溫20℃，攪拌下滴加飽和碳酸氫鈉溶液調pH5.5至頭孢哌酮酸顆粒消失，pH不再變化時反應完全；
2.過濾
加活性炭脫色，先后通過無菌過濾板框和0.45μm、0.22μm折疊式過濾器，壓入無菌室結晶罐中，開啟攪拌，加丙酮15L，控溫20℃；
3.析晶
加入少量新晶型1晶種，攪拌0.5h，加入丙酮400L(攪拌轉速20r/min，丙酮流加速度8L/min)，攪拌下養晶1h，過濾，濾餅用丙酮洗滌，40℃減壓干燥，得白色結晶性粉末1，收率95％，頭孢哌酮含量94.3％.
臨床上主要用于敏感菌引起的各種感染，如呼吸系統感染、腹膜炎、膽囊炎、腎盂腎炎、尿路感染、腦膜炎、敗血癥、骨和關節感染、盆腔炎、子宮內膜炎、淋病、皮膚及軟組織感染等。
不良反應發生率約在5%左右，主要表現為:
1.過敏反應，皮疹皮癢。
2.胃腸道反應，腹痛、腹瀉、偽膜性腸炎及菌群失調二重感染等。
3.嗜酸性粒細胞增加，中性粒細胞減少、血小板下降、凝血酶原時間延長。
4.一過性SGPT升高、BUN升高。
1.本品與氨基糖苷類抗生素(慶大霉素和妥布霉素)聯合應用時對腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌的某些敏感菌株有協同作用。
2.本品能產生低凝血酶原血癥、血小板減少癥，與下列藥物同時應用時，可能引起出血：抗凝藥肝素，香豆素或茚滿二酮衍生物、溶栓藥、非甾體抗炎鎮痛藥（尤其阿司匹林、二氟尼柳或其他水楊酸制劑）及磺吡酮等。
3.本品化學結構中含有甲硫四氮唑側鏈，故應用本品期間，飲酒或靜脈注射含乙醇藥物，將抑制乙醛去氫酶的活性，使血中乙醛積聚，出現嗜睡、幻覺等雙硫侖樣反應。因此在用藥期間和停藥后5天內，病人不能飲酒、口服或靜脈輸入含乙醇的藥物。
4.本品與氨基糖苷類抗生素聯合用藥時不可同瓶滴注，因可能相互影響抗菌活性。
5.本品與下列藥物注射劑有配伍禁忌：阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素B、多西環素、甲氯芬酯、阿馬林(緩脈靈)、苯海拉明、門冬酸鉀鎂、鹽酸羥嗪(安太樂)、普魯卡因胺、氨茶堿、丙氯拉嗪、細胞色素C、噴他佐辛(鎮痛新)、抑肽酶等。
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