122-94-1 / 4-正丁氧基苯酚的制備

背景及概述

4-正丁氧基苯酚，結構式為CH3(CH2)30C6H4OH，既屬于苯酚類化合物，又是一種特殊的醚類物質(zhì)。同時它還是一種重要的有機合成中間體，可用于合成高分子材料單體-乙烯基對苯二甲酸二[對丁氧基苯酚]酯(BPCS)，而由其制備得到的聚合物PBPCS是一種新型熱致性甲殼型液晶高分子，不但自身具有獨特的液晶行為，而且可有效降低超高分子量聚乙烯(UHMWPE)的表觀剪切粘度，是一種性能優(yōu)良的工程塑料用高效加工助劑。此外，其還可以作為中間體合成一種臨床上常用的局部麻醉藥——普莫卡因，而以其1％含量為有效成分的制劑-復方鹽酸普莫卡因軟膏，也是一種可有效緩解皮膚、黏膜的疼痛與瘙癢的外用藥膏。

制備

在傳統(tǒng)合成方法中，以正丁醇為烷基化試劑在氮氣保護的高溫高壓條件下SiO2．Al2O3催化的直接脫水法，由于反應條件苛刻、操作復雜且產(chǎn)品收率不高，被視為落后產(chǎn)能并將被逐漸淘汰的工藝。以苯醌和濃硫酸為催化劑在120 ℃下反應3小時后，進行減壓蒸餾并收集在110～115 ℃之間的餾分，最終以優(yōu)良的產(chǎn)率收獲了高純度產(chǎn)品4-正丁氧基苯酚。方法二利用乙酰氯在無溶劑條件下選擇性保護對苯二酚的單側酚羥基，然后以其與溴代正丁烷在縛酸劑碳酸鹽的作用下發(fā)生單烷基化反應，通過簡單的過濾、水解、中和等一系列操作后，重結晶即可得到高純度產(chǎn)品4-正丁氧基苯酚。該方法不僅反應條件溫和、收率穩(wěn)定，而且具有操作簡單、易于處理、溶劑可回收等低成本生產(chǎn)優(yōu)勢[1]。其合成反應式如下圖：

圖1 4-正丁氧基苯酚合成反應式

實驗操作

將10 g碳酸鉀、159中性氧化鋁／硅膠(200～300目)依次加入到30 mL水／7,醇溶液中，其混合物置于70 ℃油浴鍋中加熱攪拌1小時后，蒸干水分并在130-140 ℃之間繼續(xù)活化大概4個小時左右，即可得到KEC03．氧化鋁／碳酸鉀．mSiO2·RH20負載型堿試劑，同理可制備其它負載型堿試劑。

將1．1g對苯二酚10 mmol)、5．2 g K2CO3一氧化鋁負載型堿試劑f質(zhì)量比為2：3，約含1 5 mmol K2CO3)依次加入到30mL乙腈溶劑中，其混合物在攪拌條件下加熱并回流大約1小時后，通過滴液漏斗緩慢滴加1．4 g正溴丁烷(10 mmol)，并不斷大力攪拌，在l~2小時內(nèi)滴加完畢后，通過TLC技術全程監(jiān)測反應進度。大概10～12小時后，原料對苯二酚一般反應完全。待反應混合物冷卻至室溫后加入到30mL乙酸乙酯中過濾出固體，用少量乙酸乙酯沖洗干凈。然后將得到的濾液在真空條件下旋蒸后除去乙腈和乙酸乙酯，得到棕色固體粗產(chǎn)品。經(jīng)硅膠柱層析進一步分離純化后，即可得到0．95 g米白色結晶固體4-正丁氧基苯酚，收率為57％。

將2．2 g對苯二酚(20 mmol)、1．4 g碳酸鉀(15 mmol)依次加入到15mL乙腈溶劑中，其混合物在攪拌條件下加熱并回流。然后將1．4 g正溴丁烷(10 mmol)溶解在45 mL乙腈中，其混合液通過滴液漏斗緩慢滴加到回流反應裝置中，并不斷大力攪拌，在3-4小時內(nèi)滴加完畢后，通過TLC技術全程監(jiān)測反應進度，待反應出現(xiàn)雙醚副產(chǎn)物時則立即停止，反應時長大約8～10小時。待反應混合物冷卻至室溫后加入到30mL乙酸乙酯中過濾出固體，用少量乙酸乙酯沖洗干凈。然后將得到的濾液在真空條件下旋蒸后除去乙腈和乙酸乙酯，得到棕色固體粗產(chǎn)品。經(jīng)硅膠柱層析進一步分離純化后，即可以55％的收率得到0．92 g米白色結晶固體4-正丁氧基苯酚，其收率為55％，原料回收率為93％。

結果討論

將1．1 g對苯二酚5(10．0mmol)與1．379正溴丁烷6(10．0mmol)溶解在15 mL DMF溶劑中，當反應在以NaOH(10．0 mmol)為縛酸劑的強堿性環(huán)境條件下進行時，生成了大量的雙醚化副產(chǎn)物，而其目標產(chǎn)物4-正丁氧基苯酚的分離產(chǎn)率卻連20％都達不到。然后，我們將NaOH提前溶解在盡量少的水里，試圖通過滴加NaOH水溶液的方式來控制反應的單羥基選擇性。結果發(fā)現(xiàn)，有水參與的體系在發(fā)生雙醚化反應的同時還產(chǎn)生了許多其他雜質(zhì)，導致反應的單醚化產(chǎn)率急劇下降。考慮到NaOH的強堿性與吸水性對反應選擇性以及收率的影響， 我們嘗試以強堿弱酸鹽K2CO3作為縛酸劑進行對苯二酚的單醚化反應，結果反應情況在弱堿的作用下得到了一定程度上的改善。在確定了K2CO3的最佳用量以及反應溫度后，我們接著考察了一系列的弱堿(碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鋰、三乙胺和吡啶)，其中強堿Cs2CO3和K3PO4均表現(xiàn)出了良好的反應活性。但相比之下，還是K2C03的工業(yè)化生產(chǎn)成本更低，性價比也更高。對負載型堿試劑及其載體改性對于反應的影響進行了研究。K2CO3．氧化鋁負載型堿試劑在質(zhì)子性溶劑EtOH中反應效果并不理想，而反應在非質(zhì)子性溶劑DMF和乙腈中收率卻得到了顯著的提高，且無雙醚副產(chǎn)物生成。并進一步確定了K2O3．氧化鋁負載型堿試劑的最佳配比，其堿／載體質(zhì)量比為2：3。

總結

我們通過對Williamson合成法從溶劑、投料比和堿的改性等方面進行工藝優(yōu)化，找到了一種比較理想的4-正丁氧基苯酚合成方法，并提供了一條操作簡單、原料成本低、易于規(guī)模化生產(chǎn)的合成工藝路線。該方法在工業(yè)化生產(chǎn)方面具有較大的潛在應用價值，為實現(xiàn)局麻類藥物普莫卡因的一體化生產(chǎn)體系提供了更多的可能性。

參考文獻

[1] 周其鳳；范星河；趙永峰；宛新華；陳小芳．乙烯基對苯二甲酸二[對丁氧基苯酚]酯及其聚合物與制備方法和應用[P]．CNl01016246．2007-08-15．