82248-59-7 / 鹽酸托莫西汀的藥效學(xué)與副作用

托莫西汀是第一個(gè)有效地且耐受性良好的治療兒童、青少年和成人注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)的非興奮性藥物。

托莫西汀（擇思達(dá)）由美國(guó)的利來(lái)公司研發(fā)，2002年07月27日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)托莫西汀上市銷(xiāo)售。目前已經(jīng)在澳大利亞、加拿大、英國(guó)、中國(guó)等多個(gè)國(guó)家上市。鹽酸托莫西汀是其鹽酸鹽形式。

作用機(jī)制

注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）患者是由于前額皮質(zhì)去甲腎上腺素（NE） 和多巴胺（DA） 能不足。

鹽酸托莫西汀是去甲腎上腺素回收阻斷藥，能夠增加去甲腎上腺素的濃度。哌甲酯為去甲腎上腺素和多巴胺雙回收阻斷藥。這是兩者區(qū)別的地方。

藥效學(xué)

鹽酸托莫西汀為一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制藥，其治療ADHD的確切機(jī)制尚不明確，但體外神經(jīng)遞質(zhì)攝取和耗竭試驗(yàn)結(jié)果顯示，可能與其選擇性抑制突觸前膜去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)。

藥動(dòng)學(xué)

鹽酸托莫西汀口服吸收迅速，口服后1-2小時(shí)達(dá)血藥峰濃度。CYP 2D6快代謝（EM）者的口服生物利用度約為63%，PM者約為94%。總蛋白結(jié)合率為98%，主要與白蛋白結(jié)合。本藥主要經(jīng)CYP 2D6代謝，主要代謝物為4-羥基托莫西汀[與本藥活性相當(dāng)，但在血漿中濃度較低（在EM者中為本藥的1%，在PM者中為本藥的0.1%）]，最后經(jīng)葡萄糖醛酸化。但在PM者中，有少量本藥經(jīng)CYP 2C19和其他CYP代謝，代謝產(chǎn)物為N-去甲基托莫西汀[活性極低，在血漿中濃度亦較低（在EM者中為本藥的5%，在PM者中為本藥的45%）]。本藥在EM者、PM者中的平均表觀血漿清除率分別為0.35L/（kg·h）和0.03L/（kg·h），主要以4-羥基托莫西汀-O-葡萄糖醛酸隨尿液排泄（＞給藥量的80%），少量隨糞便排出（＜給藥量的17%）；極少量（＜給藥量的3%）以原形藥物排泄。本藥在EM者、PM者中的平均半衰期分別為5.2小時(shí)和21.6小時(shí)。

在終末期腎病的EM患者中，本藥經(jīng)體重對(duì)劑量校正后的暴露量與健康者無(wú)異。 在中、重度肝功能不全的EM患者中，本藥的暴露量（AUC）較健康者增加。

在兒童和青少年中，本藥的藥動(dòng)學(xué)與成人相似。

副作用

鹽酸托莫西汀不良反應(yīng)少, 多數(shù)在治療初期發(fā)生，主要有：食欲下降、惡心、頭暈、頭痛、疲倦、腹痛等，多數(shù)在1～2周內(nèi)消失。托莫西汀在部分患者可出現(xiàn)輕度的血壓升高和心率加快，但因心血管反應(yīng)而撤藥者少見(jiàn)。當(dāng)需要停用托莫西汀時(shí)可以直接停而無(wú)須逐步減量。

鹽酸托莫西汀的嚴(yán)重副作用非常罕見(jiàn), 在上市后的兩年里,有兩百萬(wàn)患者服用托莫西汀, 僅有2 例患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟損傷(肝酶和膽紅素顯著增加), 停藥后肝臟損害即恢復(fù)正常。

注意事項(xiàng)

鹽酸托莫西汀如與氟西汀、帕羅西汀等合用，會(huì)增加托莫西汀的血藥濃度，因此要減少托莫西汀的劑量。與沙丁胺醇合用可使心率加快、血壓升高。中重度肝功能不全者應(yīng)酌情減量。窄角型青光眼、半月內(nèi)服用過(guò)單胺氧化酶抑制劑藥物的患者，不宜服用托莫西汀。