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【背景及概述】[1][2]
注意缺陷障礙ADHD是一類常見的兒童和青少年行為疾病，主要以注意障礙、多動和沖動為臨床表現在美國大約有3% -or % 的兒童和1% -6% 的成年人患有ADHD。本病是由多種生物因素、心理因素及社會因素單、獨或/和協同作用所造成的一種綜合征。目前，刺激性藥物如利他林、匹莫林和D-安非他明是ADHD 的標準一線治療藥物，其主要治療機制是增加大腦額葉前皮質部分的多巴胺含量。刺激性藥物是有效和安全的，但有些患者對刺激性藥物沒有回應或者不能耐受： 同時，刺激性藥物受到嚴格的管理，而獲得比較困難，所以，、對其他治療方法藥物學家一直有相當大的興趣。但是，一直以來還沒有非刺激性藥物在兒童DADH 的治療中被核準。除刺激性藥物外，其他還有精神心理干預療法。直到禮來制藥公司開發的商品鹽酸托莫西汀才獲得了美國食品藥品管理局的批準。
托莫西汀(atomox etine)，商品名擇思達(Strattera)，是第一個用于治療注意缺陷多動障礙(ADHD)的非興奮性藥物，目前已經在美國、澳大利亞、加拿大、英國、中國等多個國家上市并應用。托莫西汀化學名稱是N-甲基-3-苯基-3-(O-甲苯氧基)-丙胺鹽酸鹽，分子式是C17H21NO · HCl ，分子量為291.82 ，托莫西汀是種高度選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，高度選擇性與神經突觸前膜上的去甲腎上腺素NE)再攝取轉運體結合，抑制NE 再攝取，與其他神經遞質親和力極低。其作用是提高突觸間隙中的NE 濃度，增加NE 的正相傳輸，同時提高前額葉皮質的多巴胺(DA)水平，它不會增加伏膈核部位的DA 活動而不會導致濫用或成癮現象，同時不增加紋狀體部位的DA活動而不會誘導抽動癥狀或增加運動障礙。同時，它可以間接地增加前額葉皮質的DA 活動而有可能改善患者的認知功能。
【藥理作用】[3]
鹽酸托莫西汀治療小兒多動癥的準確機制尚不清楚，目前認為本品的治療作用與其他選擇性抑制突觸前胺泵對去甲腎上腺素的再攝取效應有關，能增強去甲腎上腺素的翻轉效應，從而改善小兒多動癥的癥狀，間接促進認識的完成及注意力的集中。
【藥代動力學[1]
口服給藥后快速吸收、幾乎完全吸收，受食物影響小，可以空腹或和食物一起服用。服藥后1 ～ 2 h 到到血漿峰濃度(Cmax)，分布容積大約為0.85 L/ kg ，標準化體重后，不同體重的患者分布容積相似，98 %的托莫西汀與血漿蛋白(主要是白蛋白)結合。
托莫西汀在體內通過細胞色素P450 酶系統尤其是CYP-2D6 進行代謝，多數人的P450(C YP)2D6 酶為正常代謝型，其患者以正常速度經C YP2D6 代謝，患者的半衰期為5 .2 h ，廓清時間短，有效血藥濃度較低：只有5%～10%的北美和1.7%的中國人表現為慢代謝型，其患者以較慢的速度經幾種CYP450 酶代謝，患者的半衰期為21 .6 h ，可以出現較正常代謝型高出2～3 倍的峰濃度，多劑量用藥可能會造成慢代謝型患者體內藥物積蓄。對589 例(559 例為正常代謝型，30 例為慢代謝型)6～18 歲的ADHD 患兒使用托莫西汀進行治療，與正常代謝型患者相比，慢代謝型患者的癥狀改善較好，心率、舒張壓和體重輕度增加。代謝產物為4-羥托莫西汀和N-去甲托莫西汀，80 %以上的代謝產物從尿中排泄，17 %從糞便中排泄，3 %以原形排泄。對兒童的藥代動力學研究顯示，校正體重后，6 歲及以上兒童中，托莫西汀的藥代動力學特點與成人相似。而6 歲以下兒童以及老年人中托莫西汀的藥代動力學特點尚未進行研究。
【適應癥[3]
用于兒童及青少年的多動癥治療
【規格】[3]
膠囊劑：10mg：18mg：25mg：40mg
【用法用量】[3]
口服。一日0.5～1.2mg/kg，可早餐前或后一次性給藥，也可以早晚分兩次給藥。
【不良反應】[1]
托莫西汀的副作用少，多數在治療初期發生，主要表現為食欲下降、失眠、疲倦，可能出現的體重下降隨著治療的進行會慢慢恢復正常。部分患者可出現輕度的血壓升高和心率加快，但是對169 例服用托莫西汀一年后隨訪的ADH D患者并沒有發現任何心血管系統的副作用。研究發現，不管是兒童、青少年還是成人患者，治療過程中突然停藥不會引起癥狀反跳，急性停藥副作用也很少，因此，當需要停用托莫西汀時可以直接停而無須逐步減量。
托莫西汀的嚴重副作用非常罕見，在上市后的兩年里，有兩百萬患者服用托莫西汀，僅有2 例患者出現嚴重肝臟損傷(肝酶和膽紅素顯著增加)，停藥后肝臟損害即恢復正常。在ADHD 的兒童或青少年短期研究有發現，在1 357 例服用托莫西汀的患者中，有5 例12 歲以下的兒童第一個月內出現自殺觀念，其中1 例出現自殺傾向，但是沒有一例自殺真正發生。其自殺觀念的風險率明顯低于抗抑郁劑所致的2 %的比例。一個相似的分析在使用托莫西汀治療ADH D和抑郁癥(MDD)患者中進行，并沒有發現與之相關的產生自殺觀念或行為風險的增加。為了謹慎起見，已經將托莫西汀可能引起自殺觀念風險的提示寫進了藥品說明書。
【藥物相互作用】[3]
1. 與CYP2D6抑制藥如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁等合用，可增加本品的血藥濃度。
2. 與沙丁胺醇合用，可使心率加快、血壓升高。
【注意事項】[3]
1. 高血壓、心臟病、低血壓或有低血壓傾向、腎功能不全、黃疸、肝臟疾病、尿潴留或膀胱功能異常患者慎用。
2. 尚缺乏6歲以下兒童用藥的臨床研究資料，部分患兒在治療初期可能出現體重降低。
3. 尚缺乏老人用藥的臨床研究資料。
4. 動物實驗證明大劑量本品會對胎兒有致畸作用，孕婦慎用。FDA對本藥的妊娠安全性分級為C級。
5. 哺乳性婦女慎用。
6. 正在服用或在14天內服用過單胺氧化酶抑制藥如苯乙肼、苯環丙胺等的患者禁用。
【禁忌】[3]
閉角型青光眼、對本品過敏者禁用。
【制備】[4]
以3-甲氨基-1-苯基丙醇為起始原料，與2-氟甲苯進行成醚反應、采用L-（+）-扁桃酸拆分，最后用干燥氯化氫成鹽，經歷3 步反應制備得到鹽酸托莫西汀。此合成路線簡單，相對產率高，適合于工業化生產的制備工藝，合成目標化合物鹽酸托莫西汀。合成路線如圖：
【主要參考資料】
[1] 杜亞松. 治療 ADHD 的新藥-托莫西汀[J]. 中國兒童保健雜志, 2008, 16(1): 65-66.
[2] 魏宏偉. 治療注意缺陷障礙的新藥——托莫西汀[J]. 國外醫學: 兒科學分冊, 2004, 31(6): 329-332.
[3] 新編臨床藥物學
[4] 陳文波, 金晴昊, 綦宇軒, 等. 鹽酸托莫西汀的合成工藝改進研究[J]. 浙江海洋大學學報: 自然科學版, 2017, 36(6): 546-550.