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自從1935年，德國多馬克發(fā)現(xiàn)并推出磺胺類抗生素百浪多息后，全球掀起了磺胺抗生素的研究熱潮。1941年，法國的Vonkennel 和Kimmig合成了一系列的磺胺類化合物，其中，他們發(fā)現(xiàn)2254 PR化合物（異丙基噻二唑）對傷寒桿菌有輕度的抑制作用。
1942年，法國被納粹占領(lǐng)。法國Montpellier因為食物短缺，許多人食用腐爛、不潔凈的食品，結(jié)果患上傷寒。大學醫(yī)師Marcel Janbon為治療傷寒患者，使用了這一化合物，使用劑量達到了12g/天（口服）。Janbon醫(yī)師在用藥后卻觀察到許多傷寒癥患者出現(xiàn)震顫、神經(jīng)失調(diào)等癥狀，甚至出現(xiàn)了死亡病例。后來他又發(fā)現(xiàn)，給出現(xiàn)這些癥狀的患者注射葡萄糖，患者又恢復正常。
于是他咨詢同校的Auguste Loubatieres，幸運的是，后者在1933即研究過胰島素-精蛋白-鋅這種降血糖藥物，并對切除胰腺的糖尿病狗模型非常熟悉。于是 Loubatieres花了數(shù)年時間進行了系統(tǒng)的對比性的動物實驗研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一些磺胺類藥物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺后再給予磺胺類藥物，血糖卻沒有下降，提示此類藥物通過調(diào)節(jié)胰島功能來發(fā)揮作用。經(jīng)過實驗確證，Auguste Loubatieres等于1944年發(fā)表文章，并推薦化合物2254 PR作為降糖藥在臨床使用，但這時正處于二戰(zhàn)，再加上本品的副作用大及其它各種原因，這一成果并未引起關(guān)注。
1952年，處于東德的德國醫(yī)生H Kleinsorge在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)了磺胺藥氨磺丁脲在治療各種細菌感染時能導致患者血糖降低，出現(xiàn)震顫、出汗等低血糖反應(yīng)。并把相關(guān)的資料給了東德的薩克森州首府德雷斯頓的Von Heyden藥業(yè)。該藥企的首席化學家E. Haack拿著資料從東德去了西德的曼海姆市，并合成了氨磺丁脲。
1954年，E. Haack的朋友H. Franke和J. Fuchs在動物實驗中驗證的降血糖作用。又迅速在糖尿病患者中得到驗證。研究發(fā)現(xiàn)，氨磺丁脲能有效降低那些不依賴胰島素治療的糖尿病患者的血糖和尿糖。后來本品由法國藥企Servier推向市場。
在此基礎(chǔ)上，還合成了甲苯磺丁脲和氯磺丙脲，這兩種藥物在美國的使用更為普遍。1955年至1966年間，眾多第一代磺脲類降糖藥經(jīng)研制被用于臨床，它們包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。但因第一代磺脲類藥物毒性反應(yīng)大，已經(jīng)不再被推薦臨床使用。