591-80-0 / 4-戊烯酸的合成路徑及在有機合成中的應用

背景及概述^[1][2]

4-戊烯酸是一種用途廣泛的精細化工中間品，主要用于醫藥、纖維和食品等領域。其具有干酪樣的香氣并帶有果香，在食品中的建議用量為：飲料中 1.0 mg/kg，冰激淋中2.0 mg/kg，糖果中5.0 mg/kg。如作為食品奶酪的添加劑已被普遍采用，用來強化奶酪所特有的味道。4-戊烯酸和4-戊烯酸酯也被用作引發低血糖的藥物活性物質。

合成方法^[1][3][3]

合成路線1：

以丙烯酸和原乙酸酯為起始原料，在催化劑的作用下，在60℃~200℃，經酯交換反應和重排反應，經過精餾的4-戊烯酸酯，再將4-戊烯酸酯在5%-50%的堿液中于50℃~100℃的溫度下水解1h-5h，依次經酸化、分層、精餾得產物4-戊烯酸。反應路線如下圖。該反應選擇性高，工藝簡單，操作簡便，環境友好，收率達87%，含量達98%，成本低。

合成路線2：

以丙二酸二乙酯為起始原料，在無水乙醇鈉的催化下，與烯丙基氯反應，加熱回流，反應結束后過濾，蒸餾，用乙醚、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，常壓蒸餾除去乙醚，再減壓蒸餾，收集餾分，得到無色透明的液體烯丙基丙二酸二乙酯，將產物緩慢滴加入氫氧化鈉、水和乙醇的混合溶液中，加熱回流，反應結束后冷卻，加水稀釋并蒸去乙醇，慢慢滴加濃硫酸和水所形成的溶液，加熱回流，用乙醚萃取，合并有幾層，用少量飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸去乙醚，減壓蒸餾，收集81 ～84 ℃/1 596 Pa 的餾分，得到無色透明液體即為4-戊酸。其合成路線如下圖所示。該合成路線具有原料簡單易得，皂化、脫羧合為一步，不必分離，簡化操作的優點。

合成路徑3：

將1000ml攪拌燒瓶中裝入370ml乙腈中的78.8 g 4-戊烯醛，25℃-40℃下逐滴加入64.7g過氧化氫水溶液（50 wt%）和107.4g亞氯酸鈉溶液（濃度約80%），將單相反應混合物在25℃下攪拌1.5h，隨后，將混合物用二氯甲烷萃取3次，收集有機相，旋蒸，蒸餾提純，得4-戊烯酸。該反應收率約26%。

應用領域^[4][5][6]

1. 制備飽和γ-丁內酯

飽和的γ-丁內酯化合物是重要的五元氧雜環化合物，近年來被廣泛應用于合成化學、生物化學等多個領域，特別是作為一種具有廣泛生物活性，如抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗炎等生物活性的藥效團，飽和的γ-丁內酯化合物已成為目前新型藥物研究與開發的熱點和重點。以易得的炔烴衍生物和4-戊烯酸為底物，通過串聯環化反應構建系列飽和 γ-丁內酯衍生物，其反應方程式如下。研究結果表明:在PdCl₂ (3 mol%), 2 equiv. CuCl₂, 0.5 mL離子液體 [C₂O₂mim]Cl，室溫條件下，各種炔烴衍生物與4-戊烯酸均能以中等及優良的產率得到目標化合物，而且反應表現出較好的區域選擇性和立體選擇性。另外，該反應條件溫和，易于操作和處理，為含飽和γ-丁內酯結構單元的天然產物及復雜藥物分子的合成提供了一種簡捷的途徑。

2.制備己二酸

通過在含30%-70%戊內酯的反應混合物中進行戊烯酸轉化物己二酸。向高壓釜中加入2-甲基戊二酸、57%HI溶液、Ir（CO）₂（acac）、水、磷酸、γ-戊內酯、t-3-戊烯酸和4-戊烯酸，將高壓釜用CO充壓到10psi，加熱至180℃，立刻用CO將高壓釜壓力調高到400psi，反應5h后，先用0.1%HI醋酸溶液清洗，再用丙酮清洗，最后用醋酸清洗，每次進料混合物三個樣品，產物通過在一個密封管瓶中，用BF₃/甲醇酯化催化劑下90℃加熱1h進行酯化。壬二酸回收的最后產物分散分數=83%。

3.制備聚羧酸類化合物

4-戊烯酸具有雙鍵結構，易于發生聚合反應，可以此制備聚羧酸類化合物，如聚羧酸/MMT納米復合材料。聚羧酸/MMT納米復合材料除了具有聚合物/MMT納米復合材料的普遍性能以外，還用于皮革的鞣制、生物大分子的固定、細胞的粘附與生長、納米粒子和催化劑的包封等。將4-戊烯酸溶于蒸餾水，加入NaOH調節pH=9，加入有機改性蒙脫土（OMMT）、氯化亞銅和1,4,8,11-四甲基-1,4,8,11-四氮雜環四癸烷，然后將反應瓶抽真空，N₂氣氛下水浴加熱攪拌反應，制得聚4-戊烯酸鈉/MMT納米復合材料溶液，再用離子交換樹脂進行離子交換，烘干交反應后的液體，即制得聚4-戊烯酸/MMT納米復合材料。其透射電鏡圖如下。

主要參考資料

[1] 敖枝平，4-戊烯酸的制取方法，CN 200710190045，申請日2007-11-20

[2] 謝建春, 孫寶國, 沙爽, 等. 食用香料化合物 4-戊烯酸的合成研究[J]. 北京工商大學學報 (自然科學版), 2007, 25(1): 7-9.

[3] J·H·特萊斯，M·舍伯爾，K·甘里奇，制備4-戊烯酸的方法，CN 201080047101，申請日2010-08-19

[4] 李建曉, 李春生, 楊少容, 等. 離子液體中氯鈀化啟動的串聯環化構建飽和 γ-丁內酯反應研究[J]. Chin. J. Org. Chem, 2015, 35: 898-904.

[5] 小H·S·布魯納，S·L·萊恩，B·E·默氟里，己二酸的制備，CN 97199290，申請日1999-11-17

[6] 鮑艷，姚小釗，馬建中，一種采用ATRP技術制備聚4-戊烯酸/MMT納米復合材料的方法，CN 201210560141，申請日2012-12-20