13710-19-5 / 托滅酸的制備及應用

背景及概述^[1][2]

托滅酸為非甾體類抗炎藥，是一類臨床上應用廣泛的解熱鎮痛抗炎類藥物，由丹麥GEA公司開發的鄰氨基苯甲酸衍生物托滅酸(Tolfenamicacid)，其抑制環氧酶COX-1/COX-2的IC50為15.0，表明托滅酸對COX-2有較強的選擇性，所以具有較強的抗炎鎮痛作用和較小的副作用。

制備^[1]

稱取100g鄰氯苯甲酸和25g氫氧化鈉加入到500mL甲基異丁基酮中，加熱至回流反應1 h。

稱取90 g 3-氯-2-甲基苯胺和20g氧化鋁負載的氫氧化鈉加入到上步反應所得的反應混合液中，加熱回流反應3 h，然后冷卻，加入500mL水萃取，分液，水相用濃鹽酸酸化至PH值為2-3，繼續攪拌1h析晶，過濾，濾餅為托滅酸粗品，將托滅酸粗品用乙醇/ 水混合溶劑重結晶，得到托滅酸精制產品153.4g，收率87.2% 。

應用^[2]

托滅酸是通過抑制環氧合酶的產生而發揮解熱鎮痛的作用，目前臨床上主要應用于類風濕關節炎、偏頭痛等疾病的治療近年來，國內外學者對此進行了多方面的研究，發現托滅酸在抑制腫瘤細胞生長、導腫瘤細胞調亡、干擾腫瘤細胞信號轉導、調節原癌基因與抑癌基因活性、抑制腫瘤血管形成等也發揮重要作用，對膀腺癌、食管癌、結直腸癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、頭頸部腫瘤等多種腫瘤細胞都顯示出抑制作用，在抗腫瘤領域展現出潛在的臨床應用前景。

藥代動力學^[2]

托滅酸（TA）被廣泛用于多個物種，其藥代動力學研究的目標物種有狗、牛、羊、大鼠、豬、人類等。TA在狗體內的吸收較快，肌肉及皮下注射4mg/kg，2h內達到平均最大血藥濃度Cmax，皮下注射的Cmax為4μg/mL，肌肉注射的Cmax為3μg/mL。TA在貓體內的吸收速度非常快，注射給藥4mg/kg，1h內達到Cmax3.9μg/mL。TA注射后分布到所有的器官中，其中血漿、消化道、肝、肺、腎臟的濃度最大，而大腦中的濃度較低。TA及其代謝產物在任何較大的濃度范圍內都不會越過胎盤屏障。TA主要以原型排泄，腎功能不全的狗，TA的清除不受影響，且沒有發生積累。HervéP.Lefebvre等人比較8只犬手術性腎衰前后靜脈途徑單次注射TA(4mg/kg)的藥代動力學分布。穩態分布容積(P>0.05)沒有改變，平均滯留時間顯著降低，血漿蛋白結合變化(≥99%)沒有改變。結果表明，腎功能不全能增加肝代謝和(或)改變TA的肝腸循環。急性炎癥模型評價TA在反芻動物小牛體內的藥效學及藥動學，結果顯示TA有相對較短的tmax(0.94～2.04h)，較高的表觀分布容積(1.79～3.20L/kg)，半衰期t1/2為8.01～13.50h，消除率Cl為0.142～0.175L/(kg·h)。

主要參考資料

[1][中國發明,中國發明授權] CN201310500878.7 一種托芬那酸的合成方法

[2]付海寧，王巧玲，殷生章.托芬那酸的藥理毒理研究[J].中國獸藥雜志，2010，44(08):52-56.