基本特性
2-氯-4-甲基嘧啶(2-Chloro-4-methylpyrimidine)又名4-甲基-2-氯嘧啶，其分子式為C5H5ClN2，分子量為128.56，CAS號為13036-57-2，沸點94 oC(12mmHg)，熔點35-36 oC，室溫下為淡黃色固體，可用作各種化學(xué)合成反應(yīng)的中間體。
合成方法
美國科門蒂斯公司提出了一種由2,4-二氯嘧啶制備2-氯-4-甲基嘧啶的方案：在氬氣中于0℃下將MeMgCl(3M的THF溶液，4.47mL，13.42mmol)逐滴加入攪拌的2,4-二氯嘧啶(2g，13.42mmol)和Fe(acac)3(1.37g，3.9mmol)在THF(40mL)的溶液中，并將所得反應(yīng)混合物在0℃攪拌8小時。將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用EtOAc萃取。蒸發(fā)有機(jī)相，然后用硅膠柱色譜純化(用25％EtOAc/己烷洗脫)，得到2-氯-4-甲基嘧啶，產(chǎn)率50％。[1]
安徽賽迪生物科技有限公司提出了一種由2-氯-4-甲基嘧啶鹽酸鹽和三氯氧磷進(jìn)行脫鹽酸反應(yīng)制備2-氯-4-甲基嘧啶的方案，具體操作步驟為：將三氯化磷和2-氯-4-甲基嘧啶鹽酸鹽混合加熱至80℃，滴加三乙胺進(jìn)行脫鹽酸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫，降溫后將反應(yīng)物倒入碎冰中分解三氯氧磷，隨后加入二氯乙烷分散反應(yīng)體系并用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH為6～7，然后加入乙酸乙酯萃取分離回收有機(jī)相，對回收的有機(jī)相依次進(jìn)行脫色、抽濾、蒸發(fā)濃縮處理得到2-氯-4-甲基嘧啶。[2]
應(yīng)用
（1）制備(4-甲基嘧啶-2-基)甲胺
(4-甲基嘧啶-2-基)甲胺是一種制備β-分泌酶抑制劑化合物中間體，而后者可以用于降低memapsin 2活性、減少memapsin 2底物的β-分泌酶位點的水解、和/或減少β淀粉樣蛋白的蓄積，治療的是哺乳動物的所述疾病或病癥（其中包括阿爾茨海默病）。美國科門蒂斯公司采用2-氯-4-甲基嘧啶為原料合成(4-甲基嘧啶-2-基)甲胺，具體操作步驟為：將2-氯-4-甲基嘧啶(725mg，5.62mmol)與氰化鋅(396mg，3.37mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(716mg，0.562mmol)在DMF(10mL)中合并，并將該漿體在110 oC下于氮氣中加熱0.5小時。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc(70mL)稀釋，并用2N的氫氧化銨(50mL)洗滌。將EtOAc溶液用鹽水(20mL)洗滌，并真空濃縮，得到粗的混合物。然后將粗產(chǎn)物用柱色譜(30％EtOAc的己烷溶液)純化，得到4-甲基嘧啶-2-甲腈，產(chǎn)率67％；2）向4-甲基嘧啶-2-甲腈(450mg)在MeOH(5mL)的溶液中加入氫氧化銨水溶液(1mL)和蘭尼鎳(催化量)，并將該反應(yīng)混合物在55psi下氫化2小時。然后過濾該反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)溶劑，得到(4-甲基嘧啶-2-基)甲胺。[1]
（2）制備2?氯嘧啶?4甲酸
2-氯嘧啶-4-甲酸是一種制備治療高磷血癥和合成苯磺酰胺吡唑激酶抑制劑的關(guān)鍵中間體。安徽賽迪生物科技有限公司將2-氯-4-甲基嘧啶和甲基氧化劑進(jìn)行甲基氧化反應(yīng)，分離得到2-氯嘧啶-4甲酸，具體操作步驟為：將2-氯-4-甲基嘧啶、二氯六環(huán)、二氧化硒混合回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加溫至80℃以下并趁熱過硅藻土過濾，對過濾后的濾液進(jìn)行濃縮并用冷氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至8以上，然后加乙酸乙酯萃取分離回收水相，用濃鹽酸調(diào)節(jié)水相PH至2以下，隨后用二氯甲烷萃取分離回收水相并濃縮至干，采用甲醇對濃縮后的產(chǎn)物進(jìn)行回流提取，甲醇濃縮至半干后冷卻過濾得到2-氯嘧啶-4甲酸。[2]
參考文獻(xiàn)
[1] [中國發(fā)明專利] CN200880117238.5作為β-分泌酶抑制劑用于治療的(3-羥基-4-氨基-丁-2-基)-3-(2-噻唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺衍生物和相關(guān)化合物.
[2] [中國發(fā)明專利] CN201610605863.0一種制備2?氯嘧啶?4甲酸的方法.
