884494-84-2 / 2-氟-4-碘煙酸甲酯的制備方法

背景及概述^[1]

2-氟-4-碘煙酸甲酯可用作醫藥合成中間體。如果吸入2-氟-4-碘煙酸甲酯，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。

制備^[1]

2-氟-4-碘煙酸甲酯的制備如下：

步驟1.化合物401-A的合成

1）LDA（二異丙基氨基鋰）溶液的制備：氮氣保護下，二異丙胺（35毫升，0.25摩爾）溶于100毫升的THF中，冷卻至-30℃，滴入正丁基鋰（2.5N，96mL，0.24摩爾），滴加過程中溫度保持在-30℃以下。反應液在-30℃下攪拌15分鐘，然后緩慢升溫至0℃反應30分鐘，備用。

2）氮氣保護下，2-氟吡啶（CAS號372-48-5）（19.42克，0.2摩爾）溶于100毫升干燥的THF中，冷卻至-70℃以下，滴入上述的LDA溶液，-70℃反應1小時。碘（61克，0.24摩爾）溶于50毫升干燥的THF中，滴入上述反應體系，-75℃反應1小時。用飽和氯化銨淬滅后在25℃攪拌30分鐘。蒸去THF，乙酸乙酯萃取（500毫升×2），合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥濃縮至干得粗品401-A（2-氟-4-碘吡啶）（30克，收率67％）1HNMR（300MHz，DMSO-d6）：δ8.37-8.43（m，1H），8.21-8.22（m，1H），7.13-7.18（m，1H）。

步驟2.化合物401-B的合成

1）LDA溶液的制備：氮氣保護下，二異丙胺（17毫升，96.9mmoL）溶于300毫升的THF中，冷卻至-30℃，滴入正丁基鋰（46.5mL，116mmol），滴加過程中溫度保持在-30℃以下反應。液在-30℃下攪拌15分鐘，然后緩慢升溫至0℃反應30分鐘，備用。

2）401-A（21.6克，96.9mmol）溶于100毫升的干燥的THF中，冷卻至-70℃以下，滴入上述的LDA溶液，-70℃反應1小時。甲酸乙酯（10毫升，121mol）滴入上述反應體系，1小時內緩慢升溫至-50℃。飽和氯化銨淬滅，25℃攪拌30分鐘。蒸去THF，反應液用乙酸乙酯萃取（300毫升×2），合并有機相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥濃縮至干，柱層析（PE/EtOAc：50：1至10：1）純化后得產品401-B（2-氟-4-碘-3-吡啶甲醛）（13.0g，收率53％）。1HNMR（300MHz，DMSO-d6）：δ10.15（s，1H），7.97（d，J=5.1Hz，1H），7.87（d，J=5.1Hz），1H）。

步驟3.化合物401-C的合成

401-B（13.3g，53mmol）溶于466mLt-BuOH和133mL的水中，冰水冷卻。加入異戊烯（13.3g，53mmol），Na2HPO4（70g，583mmol），隨即分批加入NaClO2（24g，265mmol），反應液在25℃攪拌1.5小時.800mLDCM稀釋后，用6N鹽酸調節至PH=2，分離有機相，水相用DCM/MeOH（20：1-1000mL*2）萃取。合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干，在DCM/PE（1點01分）溶液中結晶得產品401-C（2-氟-4-碘-3-吡啶甲酸）（11.5g，收率：81％）。1HNMR（300MHz，DMSO-d6）：δ14.26（brs，1H），8.02（d，J=4.2Hz，1H），7.94（dd，J=3.9，0.6Hz，1H）。

步驟4.化合物401-d（2-氟-4-碘煙酸甲酯）的合成

401-C（10.3g，38.6mmol）溶于40mLMeOH和40mLEt2O中，冰水冷卻，滴入TMSCH2N2（29mL，57.9mmol），25℃攪拌過夜，冰水淬滅，蒸干溶劑，加入飽和NaHCO3溶液攪拌30分鐘.EtOAc萃取（100mL*3），合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干得產品401-D（2-氟-4-碘煙酸甲酯，9.6g，收率88％）。1HNMR（300MHz，DMSO-d6）：δ8.06（d，J=5.4Hz，1H），7.97（d，J=5.1Hz，1H），3.93（S，3H）。

主要參考資料

[1] WO2018157779 NOVEL ISOINDOLINE DERIVATIVE, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND APPLICATION THEREOF