41575-94-4 / 卡鉑的作用機理和順鉑相似

【概述】

卡鉑 (cisdiammine-1, 10-cyclobutane dicarboxylate platinumⅡ, CBDCA, JM-8) 又名碳鉑。卡鉑是順鉑的衍生物, 屬第二代鉑類復合物,由于其抗腫瘤作用較強,而消化道反應及腎毒性較低,因而得到廣泛應用。卡鉑作為一種細胞周期時相的非特異性藥物與烷化劑的作用類似, 卡鉑分子內的鉑與DNA的相鄰鳥嘌呤基團結合而產生的鏈間和鏈內的交聯, 通過破壞DNA使腫瘤細胞無法進行自我復制而抑制了腫瘤細胞的生長。臨床上卡鉑對卵巢癌、小細胞肺癌、睪丸腫瘤及惡性淋巴瘤療效顯著。

【理化性質】

固態卡鉑為白色結晶粉末，微溶于水，不溶于乙醇等有機溶劑。溫度高于120℃時外觀逐漸變色，分解溫度247℃~258℃。固態卡鉑對光較穩定，在水溶液中不穩定，易發生降解，降解產物有二水二氨合鉑，紫外光照射加速其降解?？ㄣK在5%葡萄糖中穩定，但在0.9%氯化鈉溶液中不穩定，故應避光并使用不含氯的溶液溶解卡鉑。卡鉑與鋁可產生黑色沉淀，不宜直接接觸?？ㄣK在5%葡萄糖或0.45%的氯化鈉溶液中,前6h是穩定的,但在25℃ 24h損失2%;在0.9%氯化鈉溶液中24h損失5%,在37℃溫度下24h則損失10%。故應避光并使用不含氯的溶液溶解卡鉑?？ㄣK與鋁可產生黑色沉淀,不宜直接接觸。

【作用機制】

卡鉑的作用機理和順鉑相似，是金屬配位劑，作用靶點是增殖細胞的DNA，有類似烷化劑雙功能基團的作用，可以和細胞內的堿基結合，使DNA分子鏈內和鏈間交叉鍵聯，改變了DNA的化學結構，從而影響細胞復制，作用機制見圖1。它與烷化劑作用相似，使腫瘤生長受到抑制，故屬時相周期非特異性的抗癌藥。高濃度時也抑制RNA及蛋白質的合成。

圖1為卡鉑作用機制

【藥理作用】

卡鉑的藥理作用機理和順鉑相似,是金屬配位劑,它與DNA配位結合生成交叉鏈,這種加合物由于改變了DNA的化學結構,從而影響細胞復制。它與烷化劑作用相似,使腫瘤生長受到抑制,故屬時相周期非特異性的抗癌藥。體內、外試驗證實卡鉑對動物移植腫瘤S180、W256抑制作用顯著。對體外傳代細胞系HL-60細胞殺傷作用明顯,且有量效關系。

【藥代動力學】

卡鉑在體內與血漿蛋白結合較少，呈二室開放模型，主要經腎臟排泄。卡鉑在人血漿中半衰期較長，t1/2α為1.1h~2h，t1/2β為2.6h~5.9h。給予病人靜脈滴注20~520mg/m2/小時，24小時尿中排出鉑67%（63%~73%）。

【毒副作用】

(1)卡鉑對骨髓造血功能的影響:白細胞與血小板的減少程度與卡鉑劑量的大小呈正相關,一般在用藥后21天白細胞與血小板減少到最低水平,但是這種骨髓抑制作用通?？梢栽谟盟幒?0天左右自行恢復,粒細胞降到最低點的時間一般是發生在用藥后21天到28天,通常能夠在用藥后35天左右恢復正常。

(2)卡鉑對腎臟功能的損害:卡鉑在經腎臟排泄的過程中可引起腎功能的損害。

(3)卡鉑對視覺的影響:注射卡鉑可導致的視力模糊。

(4)卡鉑對聽覺的影響:卡鉑可引起高頻耳鳴和高頻聽力的喪失。

(5)卡鉑對周圍神經的影響:卡鉑的毒性作用可使患者產生指趾端麻木或麻刺感覺。

(6)注射卡鉑后數分鐘有時可能誘發皮疹、搔癢或喘咳等過敏反應。

(7)卡鉑的其它常見副作用還包括注射部位疼痛,粘膜炎或口腔粘膜糜爛,食欲減退,惡心嘔吐,便秘或腹瀉,脫發,頭暈等。

(8)個別患者在注射卡鉑后出現肝功能異常。

(9)卡鉑可通過血-胎盤屏障,因而具有嚴重的胚胎毒性。我們在一批事先不知灰鼠已經懷孕的卡鉑耳中毒實驗中,意外發現過后出生的新生灰鼠耳蝸中內毛細胞亦出現嚴重的破壞,說明卡鉑不僅可以穿越胎盤屏障,而且可以穿越胎兒的血-迷路屏障。

(10)卡鉑具有潛在的致突變效應,但卡鉑是否有可能經乳汁排泄目前尚未肯定。為了避免或減輕卡鉑的諸多毒副作用,在患者應用卡鉑前,應該預先檢查血象及肝腎功能,如果發現患者同時患有帶狀皰疹,或者合并感染,或者肝腎功能不全,則應該考慮緩用或者慎用卡鉑。在應用卡鉑治療期間則應該每周至少檢查一次血象和血清中鈣、鎂、鉀、鈉的含量,同時監測血尿素氮和血清肌酐等腎功能指標,聽覺系統和神經系統也應該納入常規檢查范圍。懷孕患者有必要在應用卡鉑前終止妊娠。哺乳期婦女是否有必要在應用卡鉑期間停止哺乳還應慎重考慮。

【臨床療效】

卡鉑可作為非小細胞肺癌、肝胚細胞瘤等5種癌癥的首選治療藥物（聯合用藥），還可作為膀胱癌、子宮頸癌等8種癌癥的次選治療藥物。 卡鉑聯合化療臨床研究表明：卡鉑對卵巢癌、小細胞肺癌、睪丸腫瘤及惡性淋巴瘤療效顯著，有效率分別為 92.3%、59.1%、60.0%和87.5%。另外，我國在使用卡鉑治療食道癌、頭頸部癌和胃癌方面也有許多成功的經驗。

【主要參考資料】

[1]亓曉溫. 卡鉑長循環熱敏脂質體研究[D].中國人民解放軍軍事醫學科學院,2008.

[2]丁大連,亓衛東,屈燕,蔣海燕,Richard Salvi.卡鉑及其耳毒性[J].中華耳科學雜志,2008(02):134-144.

[3]陳啟蒙.抗癌藥卡鉑的臨床應用進展[J].中國醫師雜志,2000(09):540-541.