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135-07-9 / 甲氯噻嗪的制備

背景及概述[1-2]

噻嗪類利尿劑用于治療高血壓已有40余年的歷史。抗高血壓和降脂治療預防心臟病試驗(ALLHAT)等大量循證醫學證據表明,利尿劑作為降壓藥物,不論單用或與其他抗高血壓藥物聯用,都有明確的療效,且價格低廉,特別適用于老年人單純收縮期高血壓、肥胖及高血壓合并心力衰竭的病人,以及重癥高血壓的聯合治療。因此,世界衛生組織和國內最新發布的高血壓指南都將利尿劑作為高血壓治療的一線藥物。

基于我國多數地區經濟尚不發達的國情,從藥物經濟學費用-效益比考慮,這一點對高血壓治療藥物的選擇有重要指導意義。目前國內常用于降壓治療的利尿劑可供選擇的不多,除吲達帕胺外,主要是氫氯噻嗪,其副作用是劑量依賴性的。目前藥品說明書推薦用量為50~100mg分次服用,其有關資料主要源于20世紀80年代以前的臨床試驗結果。甲氯噻嗪片1天1次口服治療中國人輕、中度原發性高血壓,能有效降低DBP和SBP,降壓效果與氫氯噻嗪相近,安全性和耐受性良好。

甲氯噻嗪是噻嗪類利尿藥,臨床上用于各種水腫、各期高血壓及尿崩癥,常與降壓藥地舍平合用治療高血壓。甲氯噻嗪難溶于水,藥物特點決定了甲氯噻嗪在人體生物利用度方面存在著體內吸收問題,直接影響藥物的藥效,由于藥物溶出度低直接導致人體生物利用度低,藥品療效得不到有效保障;甲氯噻嗪溶出度常常出現過低的情況,藥品生產質量得不到有效保證,藥品溶出效果不令人滿意。

目前含有甲氯噻嗪的制劑中,溶出度通常只有65%左右,一般通過改進處方,選用適當的粘合劑、崩解劑、助溶劑,改進原輔料混合工藝等來提高藥物的溶出度,但效果均不是很理想。

甲氯噻嗪的制備

臨床應用[3]

本品作用同氫氯噻嗪。適用于治療各種水腫,對心源性水腫療效較好,亦用于治療各期高血壓及尿崩癥。

用法和注意事項[3]

用于利尿,成人每日1次,每次2.5~10mg口服。用于降血壓,成人每日1次,每次2.5~5mg口服,2h起效,6h達高峰,作用持續24h以上。治療高血壓一般與降壓藥合用。

制備[4]

一種分離(R)-芐氟噻嗪和(S)-芐氟噻嗪的HPLC方法,色譜參數如下:

色譜柱:C18色譜柱(4.6mm×250mm,5μm);

流動相A相:體積比為70:25:5的水-乙腈-四氫呋喃溶液,其中含有20mM(1R,2R)-2-氨基環戊烷甲酸乙酯;

流動相B相:乙腈;

梯度洗脫程序:0~5min,0%B;5~30min,0%~80%B;30~40min,80%~0%B;

流速:1.2mL/min;

柱溫:35℃。

含量測定[5]

1.HPLC法

取供試品50mg,精密稱定,置50ml量瓶中,加甲醇適量振搖使溶解,并稀釋至刻度,搖勻,即得供試品溶液。精密量取供試品溶液和對照品溶液各5ml,分別置25ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻。按色譜條件操作,用外標法計算含量。

2.UV法 

精密量取對照品溶液與供試品溶液各2ml,分別置100ml量瓶中,用甲醇稀釋至刻度,搖勻。精密量取上述溶液各10ml,分別置25ml量瓶中,用甲醇稀釋至刻度,搖勻。照紫外分光光度法,于268nm波長處測定吸光度,計算含量。

3..精密度試驗 

取含量測定HPLC法項下供試品稀釋后的溶液(批號A),連續6次進樣測定,RSD為0.7%。

4..重復性試驗 

取同一批樣品(批號A),分別稱取5份,按照含量測定項下HPLC法操作,RSD為0.6%。

5..穩定性試驗 

將放置4小時和24小時的含量測定HPLC法項下A批號樣品溶液進行測定,同時新配制對照品溶液,測定結果基本與原始的測定的結果一致,日內RSD=0.84(n=3),日間RSD=0.95(n=3)。

6..破壞性試驗 

取30%雙氧水(H2O2)溶液、濃鹽酸(HCl)、飽和氫氧化鈉(NaOH)溶液各0.1ml,分別置5ml量瓶中,加供試品溶液(作為a液)至刻度,分別為b、c、d液,室溫放置2、24小時。取供試品溶液于60℃加熱2小時后,室溫放置24小時,為e液。分別對放置2、24小時的4種溶液進行HPLC分離試驗,結果表明本色譜條件可以將甲氯噻嗪與各種條件下降解的有關物質分離。以a液為對照,按外標法計算,放置2小時和24小時b、c、d、e液的主成分甲氯噻嗪已分別降至99.6%、97.7%、99.4%、0.0%和99.1%、86.9%、99.1%、0.0%。

主要參考資料

[1] CN201310145199.2一種甲氯噻嗪固體分散體及其制備方法

[2] 甲氯噻嗪片治療輕中度原發性高血壓的療效和安全性

[3] 常用新藥精匯手冊

[4] CN201811595539.0一種分離(R)-甲氯噻嗪和(S)-甲氯噻嗪的高效液相色譜方法

[5] 甲氯噻嗪含量及有關物質的HPLC法測定

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