128694-63-3 / 2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸的制備

背景及概述

烷基吡唑衍生物是一類具有廣泛用途的化合物。它們中有些具有殺菌、殺酶作用，有些能防止植物病蟲(chóng)害，有些還有除草性能。在醫(yī)藥方面烷基吡唑衍生物具有治療心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的功能，因此，它們是精細(xì)化工領(lǐng)域中的一類重要的中間體。2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸英文名稱：2-Methyl-5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid，中文別名：2-甲基-5-三氟甲基-3-吡咯甲酸，CAS號(hào)：128694-63-3，分子式：C6H5F3N2O2，分子量：194.111。為吡唑羧酸衍生物，得到越來(lái)越多的醫(yī)藥化工中間體研究者的關(guān)注。

制備

2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸是合成一種治療心血管疾病藥物的中間體，資料報(bào)道它是由草酸二乙酯和2-戊酮經(jīng)claisen酯縮合反應(yīng)、用水合肼環(huán)化、甲基化反應(yīng)、水解反應(yīng)四步完成。在本研究中，我們用甲基肼代替水合肼將環(huán)化與甲基化一步完成，省去了甲基化反應(yīng)，三步合成出目標(biāo)化合物，這樣既減少了反應(yīng)步驟，又避免了硫酸二甲酯所帶來(lái)的污染問(wèn)題，同時(shí)使反應(yīng)總收率提高[1]。2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸合成路線圖如下圖：

圖1 2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸合成路線圖

實(shí)驗(yàn)操作：

2，4-二氧代戊酸三氟甲基酯(1)的制備

在裝有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗和溫度計(jì)的1000mL四口瓶中加入無(wú)水甲苯500mL和固體乙醇鈉34.7g(0.51mol)(白色乙醇鈉固體放置時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)顏色逐漸變深，但不影響使用)。開(kāi)動(dòng)攪拌，于內(nèi)溫10℃下緩慢滴加2-戊酮44g(97%，0.50mol)和草酸二乙酯73.1g(0.50mol)的混合物。滴畢，室溫下反應(yīng)5h后加入200mL水及適量濃鹽酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)物pH值達(dá)2～3。將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移至1000mL分液漏斗中靜置，分出下層水相，用甲苯萃取(2×100mL)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥。水泵減壓蒸除甲苯得棕色油狀液體189g，收率96%。此產(chǎn)物可直接用于下步反應(yīng)，若需得到純品可用油泵減壓蒸餾，收集135℃～145℃/267Pa的餾分，純品為亮黃色透明粘稠狀液體。

2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(3)的制備

在250mL四口瓶中加入甲醇60mL和粒狀氫氧化鈉7.2g(0.18mol)，攪拌使其溶解后加入硫酸甲基肼15.84g(0.11mol)，加熱回流直至檢驗(yàn)反應(yīng)物pH值達(dá)到8～9為止。將生成的硫酸鈉濾出后用甲醇20mL洗滌，合并甲醇溶液于四口瓶中。稱取18.6g(0.10mol)純1于盛有20mL甲醇的滴液漏斗中，在-5～10℃邊攪拌邊慢慢滴入四口瓶中(滴加時(shí)間約為1h)。滴畢，升溫至60℃反應(yīng)2h。減壓蒸除甲醇得棕色油狀粗產(chǎn)物318.1g，收率92.3%。油泵減壓蒸餾，收集95℃～105℃/400Pa的餾分得深黃色粘稠液體純品316.7g，收率85.2%。

2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸(4)的制備

在250mL單口圓底燒瓶中依次加入純310g(51mmol)，6mol/LNaOH溶液25mL，電磁攪拌下升溫至80℃反應(yīng)2h。冷至室溫，加水25mL稀釋，濃鹽酸12.5mL酸化，析出黃色固體8g(48mmol)，收率94.1%，m.p.146℃～148℃。用V甲醇∶V水=1∶1溶液50mL重結(jié)晶，得淺黃色菱片狀結(jié)晶46.7g，收率78.2%，

結(jié)果與討論

在claisen酯縮合反應(yīng)過(guò)程中，我們用甲苯代替乙醇為溶劑，保持了高收率、而且降低了溫度，使反應(yīng)在常溫下進(jìn)行。在產(chǎn)物后處理過(guò)程中，避免了使用毒性較大的二氯甲烷和三氯甲烷。在合成2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯時(shí)，我們采用甲基肼代替水合肼，使文獻(xiàn)中的環(huán)化、甲基化二步反應(yīng)簡(jiǎn)化成一步，直接得到產(chǎn)物。

結(jié)論

本合成路線共進(jìn)行縮合、環(huán)化、水解三個(gè)步驟，反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、總收率達(dá)到83.4%(粗收率)，有利于實(shí)現(xiàn)擴(kuò)大化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] Bell A. S. , Brown D. , Terrett N. K. . Pyrazolopyrimidinone Antianginal Agents [P]. EP 0463756 A1, 1992-01-02.( CA, 1992, 116: 255626q)