668270-12-0 / 新型DPP-4抑制劑利格列汀的獨特藥理學性質

二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑通過抑制DPP-4酶的活性，提高體內胰高糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）濃度，發揮葡萄糖依賴的促胰島素分泌作用和抗胰高血糖素作用，從而降低血糖。DPP-4抑制劑不僅有效降糖，而且低血糖風險低，不增加體重，不良反應發生率接近安慰劑。在各種已上市DPP-4抑制劑中，利格列汀以其獨特的藥理學特點引人注目。

利格列汀化學結構

DPP-4抑制劑根據其化學結構可分為兩類：擬肽類和非擬肽類。擬肽類包括西格列汀、沙格列汀和維格列汀，后者包括利格列汀和阿格列汀。

利格列汀是一種基于黃嘌呤結構的新型DPP-4抑制劑，其分子式為C25H28N8O2，分子量472.5 Da（圖1）。利格列汀對DPP-4酶具有高度選擇性，親和力是DPP-8酶的4萬倍，大于DPP-9酶1萬倍。

利格列汀藥效學和藥代動力學

利格列汀DPP-4酶活性抑制的最大效應與其他DPP-4抑制劑相似，但其抑制能力強于西格列汀、阿格列汀、沙格列汀和維格列汀，DPP-4活性抑制50%所需藥物濃度（IC50）分別為1、19、24、50和62 nmol/L。

在健康受試者中，單次口服利格列汀對血漿DPP-4活性的抑制呈現劑量依賴模式，利格列汀血漿濃度達到10 nM時，可完全抑制血漿DPP-4活性，2~4 nM時可抑制50%，4~6 nM時可抑制80%。在2型糖尿病患者，DPP-4活性抑制與利格列汀血漿濃度同樣相關性良好。

利格列汀口服生物利用度約為30%，吸收迅速，達到最大血漿濃度（Cmax）所需中位時間（Tmax）為0.7~3 h 。利格列汀的吸收不受進食的影響。服用利格列汀時無需考慮飲食。利格列汀在體內廣泛分布，與血漿蛋白結合呈濃度依賴性，血藥濃度≤1 nmol/L時，結合率達99%，血藥濃度≥ 30 nmol/L時，結合率降為75%~89%。當DPP-4完全飽和時，70%~80%利格列汀與非DPP-4酶的其他血漿蛋白結合，提示其與DPP-4酶的高親和力飽和結合。

口服利格列汀后，在體內代謝很少，約90%的藥物以原型從體內排出。體外實驗顯示，參與利格列汀代謝的酶是CYP3A4。由于利格列汀與DPP-4酶高親和力飽和結合，血漿濃度的下降呈三相（或至少二相）方式，終末清除半衰期大于100小時；但在5 mg劑量下迅速達到穩態后的蓄積半衰期只有大約12小時。

健康受試者在口服14C標記的利格列汀10 mg一次后，84.7%的劑量通過糞便清除，僅5.4%通過尿液排出。120小時后，2.4%的劑量以原型從尿液排出；無論靜脈或口服給藥，代謝產物CD1790的腎臟清除均<0.1%，故可以忽略不計。

肝腎功能受損患者無需調整劑量

由于利格列汀體內代謝水平極低，主要通過糞便排出體外，因此對腎功能或肝功能患者，無需調整利格列汀劑量。

在一項評價腎功能受損人群利格列汀藥代動力學的研究中，比較腎功能輕度（肌酐清除率50~<80 ml/min）、中度（30~<50 ml/min）、重度（<30 ml/min）受損以及終末期腎病血液透析患者與腎功能正常人群口服利格列汀5 mg qd 7~10天的藥代動力學。在各組腎功能受損人群中，穩態下腎臟清除原型利格列汀比例不超過7%。單次劑量后，腎臟受損程度不影響血漿利格列汀濃度-時間關系。腎功能輕度、中度、重度受損患者，以及有或無腎功能損傷的2型糖尿病患者，24 h血藥濃度及其降低程度均相似。肌酐清除率與穩態暴露之間相關性弱（r2=0.18）。這項研究表明，腎功能損害對利格列汀藥代動力學影響甚微。此外，血液透析不能將利格列汀從體內清除，因此無論何種程度的腎功能受損，利格利汀劑量都無需調整。

肝功能受損患者同樣無需調整利格列汀劑量。一項開放標簽對照試驗考察肝功能受損患者利格列汀的藥代動力學。健康對照、肝功能輕度、中度受損口服利格列汀5 mg qd 7天，重度肝功能受損患者單次口服5 mg劑量。肝功能輕度受損患者穩態利格列汀暴露略低于健康對照，AUC和Cmax分別降低25%和36%，中度受損者AUC和Cmax較健康對照分別降低15%和8%。重度肝功能受損者單次劑量后24 h內，AUC與健康對照相似，Cmax下降23%。各組藥物累積與腎臟清除相似。中位DPP-4活性抑制各組也很接近，健康對照為91%，輕度肝功能受損者為90%，中度受損者為89%，重度受損者為84%。這項研究顯示，肝功能受損并不增加利格列汀藥物暴露。

藥物相互作用

體外實驗顯示，盡管利格列汀是CYP3A4的底物，對其有輕度抑制作用，但對其他CYP亞型無抑制作用或誘導作用。利格列汀在體內代謝很少，因此，利格列汀與經CYP系統代謝的藥物之間不太可能產生有臨床意義的相互作用。

體外實驗發現，利格列汀是滲透性糖蛋白（permeability glycoprotein，p-gp）的底物和輕度抑制劑。但健康志愿者中，同時服用利格列汀5 mg qd對地高辛的藥代動力學未產生具有臨床意義的影響，提示臨床使用劑量下，p-gp不太可能受到利格列汀的抑制。

在健康志愿者中，利格列汀與華法林、辛伐他汀或口服避孕藥炔雌醇和左炔諾孕酮同時服用，未發現對這些藥物的藥效學和藥代動力學產生有臨床意義的影響。與口服降糖藥物二甲雙胍、格列本脲和吡格列酮聯合應用，也未發現有臨床意義的影響。

總之，新型DPP-4抑制劑利格列汀具有獨特的化學結構和藥理學性質，與DPP-4酶有高度親和力，體內代謝少，主要通過腸肝循環經由糞便清除，對肝腎功能受損患者無需調整劑量，有臨床意義的藥物相互作用少，是一種安全有效的新型降糖藥物，可放心應用于2型糖尿病患者。