57-67-0 / 磺胺脒的制備方法

【概述】

磺胺脒,英文名p-aminobenzenesulfonyguanidine,化學(xué)名4-氨基-N-(氨基亞氨基甲基)苯磺酰胺,是一種有用的抗微生物藥和醫(yī)藥中間體，是治療麻風(fēng)病的首選藥物，適用于治療各型麻風(fēng)病，可改善臨床癥狀。對(duì)一般黏膜病變好轉(zhuǎn)較快，皮膚病變好轉(zhuǎn)較緩慢，神經(jīng)病變則更慢，故療程長，易產(chǎn)生耐藥性，不易根治，此外，還可用地治療皰疹樣皮炎、紅斑狼瘡、銀屑病、足菌病及瘧疾等。

【理化性質(zhì)】

白色針狀結(jié)晶性粉末；無臭或幾乎無臭，無味，遇光易變色。熔點(diǎn)190一193℃,在沸水中溶解，在水、乙醇或丙酮微溶；在稀鹽酸中易溶，在氫氧化鈉試液中幾乎不溶。加熱可溶。

【藥理作用】

最早用于腸道感染的磺胺藥醫(yī).內(nèi)服后雖有一定量從腸道吸收，但不足以達(dá)到有效血濃度，故不用于全身性感染。但腸道中濃度較高，多用于消化道的細(xì)菌感染。

【制備方法】

1.對(duì)硝基苯磺酰氯、胍鹽法 取10份鹽酸胍(0.1摩爾)溶于76份水中,調(diào)節(jié)PH到8~9。將該溶液加熱至50一60℃,于此溫度并在機(jī)械攪拌下緩慢加入25份(0.113摩爾)對(duì)一硝基苯磺酰氯。用40%氫氧化鈉溶液保持PH在8~9.反應(yīng)畢,將溶液冷卻,濾出固體物。所得對(duì)一硝基苯磺酰肌用熱水重結(jié)晶。取5份(0.024摩爾)對(duì)一硝基苯磺酰肌溶于50份沸騰的95%乙醇中,向該溶液加0.5份濃鹽酸。溶液加熱至回流并加入6份鐵粉。將該懸浮液回流3小時(shí)時(shí),用碳酸鉀堿化,趁熱過濾。蒸發(fā)出乙醇,對(duì)一氨基苯磺酰胍經(jīng)熱水溶解并加入脫色碳重結(jié)晶。

圖1為磺胺脒的合成路線1

2.對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯、胍鹽法 由p-ASC、硝酸胍、氫氧化鈉縮合而得對(duì)乙酞氨基苯磺酰胍,再加鹽酸或氫氧化鈉溶液水解而得磺胺脒。本法和對(duì)一硝基苯磺酰氯相比區(qū)別在于最終產(chǎn)物磺胺脒苯環(huán)上的氨基是采用乙酰化加以保護(hù)的,在p一ASC和硝酸肌進(jìn)行完縮合反應(yīng)后,再水解脫去保護(hù)氨基的乙酰基,而不是通過還原硝基而來的。

圖2為磺胺脒的合成路線2

3.雙氰胺、磺胺法 這種方法的原理是將胍鹽的生成和磺胺瞇的生成在一步內(nèi)完成,采用的原料是銨鹽、雙氰胺、磺胺,由于是在一步反應(yīng)中完成,不需要對(duì)苯環(huán)上的氨基進(jìn)行保護(hù),所以這種方法過程簡(jiǎn)單,時(shí)間短,減少了NH3的排放,產(chǎn)品質(zhì)量較高。胍鹽是一種重要的醫(yī)藥中間體,它由雙氰胺和硝酸銨或鹽酸銨熔融反應(yīng)制得。合成磺胺脒的具體操作如下,雙氰胺與NH4Cl加熱至熔融,在185一220℃保持25一45min,最佳時(shí)間為30一35imn,再與磺胺,碳酸鹽熔融,在25min內(nèi)升溫到145~190℃保持6h,產(chǎn)品純度可達(dá)99%。反應(yīng)方程式如下:

圖3為磺胺脒的合成路線3

例：6.24g雙氰胺與8.5gNH4Cl加熱到熔融,在190一195℃保持3Omin,冷卻到155一160℃,加16g磺胺和14gNa2CO3的混合物升溫至180℃保持熔點(diǎn)190~191℃,保持4Omin,冷卻至140℃,與80ml沸水混合,所得懸浮液冷至40℃,加20%的NaOH水溶液,攪拌冷卻到15-18℃過濾,水洗,在加有活性炭的水中結(jié)晶,得產(chǎn)品12.8g,熔點(diǎn)190一191℃。

4.磺胺脒還可由對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯和過量的氰胺化鈣縮合得對(duì)乙酰氨基苯磺氰胺鈣,再與氫氧化鈉作用得乙酰磺胺脒,最后在氫氧化鈉溶液存在下水解而得。具體操作是將116份重量的p-SAC在20-27℃下,和75份氰化鈣溶液混合,混合物在9一H個(gè)大氣壓下,加熱到175一185℃,持續(xù)6小時(shí),然后冷卻到20℃,得到65份的磺胺脒,熔點(diǎn)為190一192℃。

5.磺胺脒也可通過甲酰苯磺酸氰胺的鈣鹽在l,2一亞乙基二醇存在的情況下加熱,轉(zhuǎn)變成其銨鹽,再通過堿性水解得到磺胺脒。在O-50℃溫度下,將p一ASC和氰氨在Na0H溶液中進(jìn)行脫乙酰基反應(yīng),然后將生成的P-H2NC6H4SO2N(CN)Na和堿性的氨水在120一250℃溫度下,在高壓釜中反應(yīng),生成磺胺脒。具體操作如下:將98份重量的氰氨加入到966份水中,并在兩小時(shí)內(nèi),在25一30℃溫度下加入525份的P一ASC,用231份的50%的NaOH水溶液將反應(yīng)混合液的PH值保持在9.0~9.5,加畢攪拌反應(yīng)1小時(shí),加入240份50%的Na0H水溶液,將混合物的溫度升高到90℃,保持兩小時(shí),加入240份的NaCl后得到95%的p一H2NC6H4SO2N(CN)Na。將78.9份的P一H2NC6H4SO2N(CN)Na和48份硫酸銨和9.6份的無水氨和200份的乙醇在150℃溫度下高壓反應(yīng)5小時(shí),得到85.5%的含水磺胺脒,熔點(diǎn)是188.6一190.2℃。

【應(yīng)用】　

腸道磺胺藥，用于腸炎、細(xì)菌性痢疾和預(yù)防腸道手術(shù)感染。

【注意事項(xiàng)】

1.用量過大，或遇腸阻塞或嚴(yán)重腹水病畜而使吸收多時(shí)，也可引起結(jié)晶尿。 2.成年反芻動(dòng)物少用，因瘤胃內(nèi)容物可使之稀釋而降低藥效。

【藥物相互作用】

1.同時(shí)應(yīng)用尿堿化藥，可增強(qiáng)本品在堿性尿中的溶解度，使排泄增多。

2.不能與對(duì)氨基苯甲酸合用，對(duì)氨基苯甲酸可代替本品被細(xì)菌攝取，兩者相互拮抗。也不宜與含對(duì)氨苯甲酰基的局麻藥如普魯卡因、丁卡因等合用。

3.對(duì)于服用雌激素類的避孕藥者，同時(shí)長時(shí)間應(yīng)用本品可導(dǎo)致避孕的可靠性減少，并增加經(jīng)期外出血的機(jī)會(huì)。

4.與光敏藥物合用時(shí)可能發(fā)生光敏的相加作用。

5.接受本品治療者對(duì)維生素K的需要量增加。

【主要參考資料】

[1]楊勇. 磺胺脒合成工藝研究[D].浙江大學(xué),2002.