2999-46-4 / 異氰基乙酸乙酯在有機合成方面的應用

背景及概述^[1][2]

異氰基乙酸乙酯屬于氰化物系列，屬于危險化學品，有毒性。異氰基乙酸酯是有機合成中重要的合成子，能夠參與多種反應。近年來，利用異氰基乙酸酯合成手性雜環化合物的不對稱催化反應得到了廣泛研究。在這些反應中，反應機理通常是異氰基乙酸酯在手性催化劑的作用下脫去亞甲基上的一個氫原子，生成具有親核性的活性中間體，再與Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ 或Ｃ＝Ｃ等不飽和鍵發生加成/環化反應，生成具有手性的唑啉、咪唑啉和吡咯等雜環化合物。

不對稱加成^[1]

異氰基乙酸酯與亞胺的反應。

1999年，Tang課題組報道了手性二茂鐵叔膦配體-Me₂SAuCl催化的N-磺酰亞胺與異氰基乙酸乙酯的不對稱催化反應（圖10），得到的2-咪唑啉產物再經過簡單轉化就能得到2,3-二氨基酸等其它有用的光學活性衍生物。

應用 ^[2-4]

一、制備一種多取代3-亞甲基吲哚酮

3-亞甲基吲哚酮是合成具有生物活性和潛在藥用價值的吲哚螺環化合物的一類重要的中間體，多年以來一直作為最有效的合成吲哚螺環化合物的中間體活躍在有機合成化學領域(Org.Biomol.Chem.2015,13,pp8669-8675；Chem.Commun. 2016,52,pp 2473-2476；Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,pp 585-588.)。吲哚螺環化合物是一類重要的在自然界中廣泛存在的雜環骨架化合物。很多吲哚螺環化合物具有廣泛的生理活性和藥理活性，如抗腫瘤，抗艾滋病病毒，抗瘧疾和抗糖尿病等(Int.J.Pharm.Sci.Drug Res.2010,2,pp 229-235；Science 2010,329,pp 1175-1180.)。

7-氯-3-亞甲基吲哚酮的合成如下：在15mL厚壁耐壓管中加入7-氯靛紅1a(0.5mmol,90.6mg)，CuI(10mol％,9.5mg)，鄰菲羅啉(10mol％,9.0mg)，和異氰基乙酸乙酯2(0.6mmol,67.2mg)，加入2mL甲苯作為溶 劑，油浴110℃，TLC跟蹤反應至反應完全。反應結束后，停止加熱，轉移至單口瓶旋干，用PE: EA＝4:1柱層析得到黃色固體產物，經NMR,HRMS證實為7-氯-3-亞甲基吲哚酮，其收率為75％。譜圖解析數據:¹HNMR(CDCl3,500MHz):δ1.38(t,J＝7.1Hz,3H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),6.39(s,1H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(s,1H), 8.48(d,J＝7.8Hz,1H)；¹³CNMR(CDCl3,125MHz):δ14.1,61.4,115.2, 121.7, 123.5, 124.3,127.3,132.0,137.7,40.7,165.2,167.7；HRMS(ESI-TOF):calcd for C12H11 NO3Cl[M+H]⁺252.0427,found 252.0420.

二、用于制備一種環己烷取代卟啉鈷化合物

卟啉化合物對氧氣的還原具有較好的催化效果，目前國際上采用該類化合物作為氧氣還原催化劑的研究方興未艾，因此研究合成新型的金屬卟啉化合物具有重要的學術意義和應用價值。CN201510929011.2報道了合成環己烷取代卟啉鈷化合物的方法，按照下述步驟進行：

(1)以環己烯作為起始原料，乙酸乙酯為溶劑，按比例加入亞硝酸鈉，乙二醇與碘，室溫下反應24-48h得到硝基環己烯；

(2)將步驟(1)得到的硝基環己烯與異氰基乙酸乙酯按比例溶于四氫呋喃中，加入 DBU在室溫攪拌8-12h后處理得到4,5,6,7-四氫-9-乙酯基異吲哚；

(3)將步驟(2)制備的4,5,6,7-四氫-9-乙酯基異吲哚溶于乙二醇中，按比例加入氫 氧化鉀，加熱至150-180℃，反應1-2h脫去酯基得到4,5,6,7-四氫異吲哚；

(4)以步驟(3)得到的4,5,6,7-四氫異吲哚和芳香醛為起反應物，三氟化硼乙醚為催 化劑，DDQ為氧化劑，合成得到無金屬環己烷取代卟啉(butano-TpYPP)H2；

(5)將得到的(butano-TpYPP)H2與10個當量的鈷鹽溶于氯仿與甲醇的混合溶液中進行配位反應即得到(butano-TpYPP)Co。用本發明所述方法合成環己烷取代卟啉鈷化合物，步驟簡單、操作方便，為制備合成 具有環己烷取代的卟啉鈷化合物提供了一種新方法。

三、用于合成多靶點抗腫瘤抑制劑2-氨吡咯-三嗪的衍生物

CN201110043218.1提出了一種小分子化合物的主體分子結構及其衍生物、活性強，低毒和副作用小的熱休克蛋白90（Hsp90）抑制劑——多靶點抗腫瘤抑制劑2-氨吡咯-三嗪的衍生物。化學分子式為：

CN201110043218.1提供具有以上分子結構特征的化合物的合成方法。異氰基乙酸乙酯可用于合成其中中間體1H -吡咯-2,4二羧酸。合成步驟如下：

先將異氰基乙酸乙酯和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯溶解在四氫呋喃中，形成溶液，再向溶液中添加甲醛，并將反應混合物在50±0.5℃環境下攪拌反應；待反應結束后，將反應混合物冷卻至常溫，再用乙酸乙酯分別與飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液萃洗反應混合物，合并萃洗后的乙酸乙酯有機層，經脫水干燥、真空濃縮，便取得二乙酯的1H -吡咯-2,4二羧酸。

主要參考資料

[1]曹文杰,李珅.異氰基乙酸酯參與的不對稱加成反應研究進展[J].化學與生物工程,2016,33(09):5-11+49.

[2] CN201610407756.7 一種多取代3?亞甲基吲哚酮的制備方法

[3] CN201510929011.2 一種環己烷取代卟啉鈷化合物及其合成方法和用途

[4] CN201110043218.1 多靶點抗腫瘤抑制劑2-氨吡咯-三嗪的衍生物及其合成方法