142-29-0 / Cu催化環戊烯的不對稱去對稱芳基化

自Shibasaki、Overman等人利用分子內的不對稱Heck反應在構建手性季碳中心方面取得了顯著的進展后，研究分子間的不對稱Heck反應實現烯烴的芳基化過程也得到了人們的密切關注。1991年，Tamio Hayashi教授首次報道了Pd催化2,3-二氫呋喃與三氟甲磺酸芳基酯的不對稱芳基化反應。隨后芳基重氮鹽和鹵代芳香烴作為芳基化試劑也可應用于環狀烯烴和非環狀烯基醇的不對稱芳基化反應。根據Heck反應的機理，環戊烯發生芳基化時通常會伴隨著C=C雙鍵遷移，并由此產生手性碳中心。2015年，A. L. Lee課題組報道了Pd(II)催化2,2-二取代-環戊烯基-1,3-二酮與芳基硼氧六環的氧化不對稱芳基化反應，成為唯一一例芳基化過程中C=C鍵未發生遷移的反應。除了Pd催化的轉化過程外，Cu催化雙芳基碘鹽對烯烴及炔烴的芳基化反應同樣得到人們密切的關注。2011年，Matthew Gaunt和David MacMillan教授分別獨立報道了Cu催化雙芳基碘鹽對烯醇硅醚的α位不對稱芳基化反應。隨后人們相繼發展了色胺及烯丙基酰胺的對映選擇性芳基化環化反應、芳基化半頻哪醇重排反應。以上所有反應均需使用強富電子烯烴或鄰位包含雜原子的張力環狀烯烴，或者通過內源親核試劑穩定反應初期的碳正離子中間體方能實現。

瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）的祝介平教授團隊基于前期對過渡金屬催化烯烴的不對稱碳官能團化反應的研究，最近報道了Cu催化雙芳基碘鹽對前手性4-取代的環戊烯和4,4-二取代的環戊烯的不對稱芳基化反應。該反應在原位生成的手性銅-雙噁唑啉配合物的催化作用下，能以良好的產率和優秀的對映選擇性得到手性的芳基化產物，環己基修飾的雙噁唑啉配體在對映選擇性的控制方面具有重要的作用。相關工作發表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，第一作者為Hua Wu博士。

圖1. 烯烴的對映選擇性芳基化反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者以4,4-二取代的環戊烯1a與雙芳基碘鹽2a作為模板底物，選擇Cu(OTf)2作為銅鹽、2,6-二叔丁基吡啶作為添加劑，考察不同雙噁唑啉配體、雙芳基碘鹽陰離子及溶劑對該反應的影響。當使用雙噁唑啉L10作配體、AsF6-作為雙芳基碘鹽的陰離子、DCM作為溶劑，反應在80 ℃的條件下進行8 h，能以76%的分離收率和95%的ee值得到產物3a。

圖2. 反應條件的篩選。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最優條件下，作者對雙芳基碘鹽的底物適用范圍進行了考察。芳香環上修飾不同的官能團如F、Cl、Br、OMe、CF3、CO2Et等都可以很好地兼容，噻吩等雜芳香烴的雙芳基碘鹽也能參與反應。

圖3. 雙芳基碘鹽底物適用范圍的考察。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

此外，作者還對不同取代基修飾的4,4-二取代環戊烯底物進行了考察。酰胺α位的H對該反應沒有明顯的影響。不同脂肪及芳香取代基修飾的底物都能順利地參與反應。

此外，作者還對不同取代基修飾的4,4-二取代環戊烯底物進行了考察。酰胺α位的H對該反應沒有明顯的影響。不同脂肪及芳香取代基修飾的底物都能順利地參與反應。

圖4. 4,4-二取代環戊烯底物適用范圍的考察。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

值得一提的是，在過去報道的酚或醇可以與雙芳基碘鹽反應生成芳基醚物種，在該體系中，環戊-3-烯-1醇的烯基可以高選擇性地與雙芳基碘鹽發生反應，醇羥基不會受到影響。另外，N-(環戊-3-烯)-1-三甲基乙酰胺也可以高效地參與反應，得到的產物還通過X射線單晶衍射表征加以確認。

圖5. 環戊烯基醇和環戊烯基胺類底物適用范圍的考察。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

基于過去對該類催化反應的研究和認識，作者提出了如下可能的反應機理：雙芳基碘鹽2對原位生成的Cu(I)物種A氧化加成生成得到芳基Cu(III)物種B，B與Weinreb酰胺1的羰基和烯烴雙鍵配位生成中間體C。C經烯烴的親電芳基化反應生成碳正離子中間體D，D消除質子得到最終產物，并重生Cu(I)催化劑。

圖6. 反應可能的機理。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

為了進一步證明該方法的實用性，作者還對產物3a進行了多種衍生化。3a接受格氏試劑的進攻生成酮5和6，在LiAlH4的還原條件下得到醛7。同時，3a經過皂化、烯烴碘化-羥基化、并發生分子內酯化反應得到橋環產物9。4a經過羥基導向的Simmons-Smith環丙烷化反應可以生成雙并環物種10，由此提供了高效合成γ-氨基丁酸受體抑制劑thujone (11)衍生物的新途徑。

圖7. 產物的衍生化。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

祝介平教授團隊發展了Cu催化非手性4-取代的環戊烯和4,4-二取代的環戊烯烴與二芳基碘鹽的不對稱去對稱芳基化反應。反應具有良好的產率和優秀的對映選擇性，官能團兼容性好。除了環戊烯基酰胺外，環戊烯基醇、環戊烯基胺也能很好地參與反應。此外，作者還對產物進行了多種衍生化，證實了產物具有重要的實用價值。

Copper-Catalyzed Enantioselective Arylative Desymmetrization of Prochiral Cyclopentenes with Diaryliodonium Salts

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 2721, DOI: 10.1002/anie.201713329

導師介紹

祝介平

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