14470-28-1 / 4-甲氧基三苯基氯甲烷的應用

背景及概述^[1][2]

4-甲氧基三苯基氯甲烷主要作為醫藥化工中間體用于合成其它物質。如果吸入4-甲氧基三苯基氯甲烷，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。

對保護施救者的忠告如下：將患者轉移到安全的場所，咨詢醫生，如果條件允許請出示此化學品安全技術說明書給到現場的醫生看。若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉移至安全場所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發，用防爆泵轉移至槽車或專用收集器內，回收或運至廢物處理場所處置。

應用^[2-3]

4-甲氧基三苯基氯甲烷主要作為醫藥化工中間體用于合成其它物質，其應用舉例如下：

1. 作為中間體合成恩替卡韋。

恩替卡韋，別名恩替卡韋水合物、恩替卡韋一水合物，最新抗乙肝病毒的一線藥物。恩替卡韋是環戊酰鳥苷類似物。II/III期臨床研究表明，成人每日口服0.5mg能有效抑制HBV DNA復制，療效優于拉米夫定；III期臨床研究表明，對發生YMDD變異者將劑量提高至每日1mg能有效抑制HBVDNA復制。對初治患者治療1年時的耐藥發生率為0，但對已發生YMDD變異患者治療1年時的耐藥發生率為5.8％。我國SFDA也已批準用于治療慢性乙型肝炎患者。4 甲氧基三苯基氯甲烷是合成恩替卡韋的中間體之一，其具體步驟如下：

1）在氮氣氛圍下，將Zn加入到四氫呋喃中，降溫至-40℃，加入CH₂Br₂，保溫，攪拌下加入TiCl4，自然升溫至5℃，保溫反應4天，得到NYSted試劑；

2）氮氣保護，在室溫下往反應器中加入(2R,3S,5S)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]氨基]-6- 芐氧基-9H-嘌呤-9-基]-3-芐氧基-2-[(芐氧基)甲基]環戊酮和無水CHCl₃，再加入無水三乙胺、Li、4-甲氧基三苯基氯甲烷和二甲氨基吡啶，攪拌，20℃避光反應24h，硅膠柱層析，得Ente-8；

3）在氮氣氛圍下，向反應罐中加入Ente-8和CH2Cl2，攪拌，加入NYSted試劑，室溫攪拌反應5h，將反應液加入到飽和碳酸氫鈉和氯仿的混合溶液中，攪拌30min，離心機離心，分液，水層用氯仿提取三次，合并有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌三次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑得殘渣，柱層析精制得Ente-9；

4）向反應瓶中加入THF、甲醇和Ente-9，攪拌，加入HCl，加熱至50℃，反應1h，反應完畢，降至室溫，用NaOH調節pH值為7，用乙酸乙酯提取3次，合并有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸除去溶劑得殘渣，用乙醚打漿得Ente-10；5）在氮氣氛圍下，向反應罐中加入Ente-10及二氯甲烷，攪拌，降溫至-80℃，滴加BCl3的二氯甲烷溶液，升溫至-40℃，反應3h，反應結束后，滴加甲醇，旋蒸除去溶劑得Entecavir粗品，精制，制取純品。

2. 用于合成4一甲氧基三苯基甲基保護的氨基亞磷酰胺單體，

具體步驟如下：

步驟1：在三口燒瓶中依次加入6一氨基-1-己醇(58.6 g，0.5 mo1)，800 mI 二氯甲烷，攪拌溶解后加入104.5mI 三乙胺(75.9 g，0.75 mol)，冰浴下將1 mol／I4一甲氧基三苯基氯甲烷的二氯甲烷溶液(200.0 g，0.65 mol，650 mI )，待4-甲氧基三苯基氯甲烷滴加完后，讓反應自然升到室溫，繼續攪拌4 h后加入500 mI 的水淬滅反應。分液后將下層加500 mL飽和NaHCO3溶液，振蕩，靜置，分層，收集下層有機相，用無水硫酸鈉干燥，抽濾后將濾液濃縮，柱層析純化后得到化合物1(144.2 g)，收率為74.0%。

步驟2：將化合物1(39.0 g，0.1 mol)置于燒瓶中，加入300 mL二氯甲烷攪拌溶解。在室溫下依次加入7.0g偶合劑(1，2，4-三氮唑：二異丙胺-2：1)和磷試劑(45.2 g，0.15 mol)，25℃下攪拌3 h。加入200mI 飽和NaHCO3分液，再將下層轉移到分液漏斗中，加200 mI 水，振蕩，靜置，分層，收集下層有機相，棄去上層。再將下層轉移到分液漏斗中，加200mI 飽和NaC1，振蕩，靜置，分層，收集下層有機相，用無水硫酸鈉干燥。抽濾后將濾液濃縮，柱層析純化后得到51.3 g氨基亞磷酰胺單體(5，l_Amino-Modifier C6-MMT)，收率為86.9 。

制備^[1]

一種合成4 甲氧基三苯基氯甲烷的方法，其合成路徑如下：

于氮氣保護向1L四口燒瓶中加入21.2g(883.33mmol，1.1eq)鎂、240mL 絕對無水四氫呋喃以及5粒碘；再將150g(802.02mmol，1eq)HB5943_00 和250mL絕對無水四氫呋喃混合液的十分之一加入到反應液當中，開始緩慢加熱，在加熱至開始回流時，格氏反應被引發，溶液顏色退去。然后在保持回流下，將剩下的十分之九混合液滴加到反應體系中去，滴加完后，回流反應3 4小時。

將反應液冷卻至20℃以下，再往反應液中滴加入131.5g(721.81mmol，0.9eq)二苯甲酮與200mL絕對無水四氫呋喃的混合液，滴加過程有放熱現象，控制內溫在30℃以下，滴完后回流反應2 3小時。將反應液用400mL 飽和氯化銨淬滅，分離出有機層，水層用乙酸乙酯萃取(300mL*3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，旋干，得到油狀物。將該油狀物用乙酸乙酯/石油醚＝1/4的混合液加熱溶解，然后用冰鹽浴冷卻攪拌，有大量白色固體析出來，過濾，得到白色固體。

主要參考資料

[1] 劉金權. 氨基修飾亞磷酰胺單體的合成工藝研究[J]. 化學世界, 2014, 55(10): 609-611.

[2] CN201210093813.04-甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法