39160-31-1 / 4-氟吡啶鹽酸鹽的制備和應用

背景及概述^[1]

4-氟吡啶鹽酸鹽是一種有機中間體，可由4-氨基吡啶為原料經過重氮化反應制備得到。

制備^[1]

將 4-氨基吡啶 (7.06 g, 75.1 mmol) 在 40 mL 無水二氯甲烷中的懸浮液在-78°C下攪拌 15 分鐘，加入到已在聚乙烯瓶中冷卻至-78°C的無水 HF (31.2 g, 1.6 mol)。使反應混合物升溫至-5°C，并在10分鐘內分批加入NaNO2 (6.22g，90.1mmol)，同時保持溫度在-5和0°C之間。使混合物升溫至室溫，然后加熱至 40-50°C 1.5 小時。加入二氯甲烷(50mL)。 冷卻至-10℃后，在10分鐘內滴加30% NH4OH水溶液，調節pH至10。過濾破乳，二氯甲烷萃取。 在硅膠上干燥后，將 HCl 氣體鼓泡通過溶液。 真空蒸發溶劑，得到4.9g（37.1mmol，50%）淡黃色鹽。

應用^[2-3]

報道一、

4-氟吡啶鹽酸鹽可用于制備具有下述結構的Bub1抑制劑。Bub1抑制劑應當具有治療溫血動物如人的與增加的不 受控制的增殖性細胞過程相關的增殖性病癥的治療價值，例如癌癥、炎 癥、關節炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌性疾病。

報道二、

4-氟吡啶鹽酸鹽還可以用于制備具有下述結構的PIM抑制劑。

PIM-1，2，3通常對生長因子和細胞因子的刺激產生反應，因而對造血細胞的生存和擴 散產生作用。剔除PIM-1，2，3基因的小鼠能正常存活，但個子較小，而且在造血細胞擴散 過程中對生長因子的反應也有所減弱。如果只剔除三種PIM中的一種，對小鼠沒有明顯的影 響，可見三種PIM的功能有所重疊（Cell,56,673-682,1989）。PIM激酶的作用底物包 括調節細胞凋亡的Bcl-2族成員BAD（FEBS Letters,571,43-49,2004），調節細胞周期 的p21（Biochim.Biophys.Acta,1593,45-55,2002），CDC25A，C-TA，（J.Biol. Chem.,279,48319-48328,2004），以及調節蛋白質合成的4EBP1（Blood,105,4477- 4483,2005）。PIM激酶的這些作用顯示其有防止細胞凋亡和促進細胞生長和擴散的功能。 因此，PIM激酶在腫瘤中的過度表達對癌細胞的存活與擴散起了作用。所以，抑制腫瘤中過 度表達PIM激酶是治療癌癥的有效方法。除了治療癌癥以外，PIM激酶抑制劑也可用于治療 自免疫疾病，過敏及器官移植的免疫反應（Immunology,116,82-88,2005）。

參考文獻

[1] Journal of Organic Chemistry, 66(12), 4220-4226; 2001

[2] PCT Int. Appl., 2013092512, 27 Jun 2013

[3] PCT Int. Appl., 2010022076, 25 Feb 2010